Akynzeo 1cps 300mg+0,5mg Netupitant/Palonosetron cloridrato

Tipo prodotto: Farmaco ospedaliero esitabile in farmacia
Principio Attivo: Netupitant/Palonosetron cloridrato
Prezzo: 149.29 EUR (IVA: 10%)
Classe: H
ATC: A04AA55 Palonosetron, associazioni
Azienda: Italfarmaco Spa (00737420158)
Ricetta: RRL - vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti
SSN: Medicinale ospedaliero dispensabile in farmacia a totale carico del cittadino
Forma: Capsule rigide
Contenitore: Blister
Conservazione: Nessuna particolare condizione di conservazione
Scadenza: 36 mesi

Domande: qual è il nome commerciale di Akynzeo?

AKYNZEO 300 MG/0,05 MG CAPSULE RIGIDE ▼ Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

Domande: quali sostanze e principi attivi contiene Akynzeo?

Ogni capsula contiene 300 mg di netupitant e palonosetron cloridrato equivalente a 0,5 mg di palonosetron. Eccipiente(i) con effetti noti: Ogni capsula contiene 7 mg di sorbitolo e 20 mg di saccarosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Domande: Quali eccipienti contiene Akynzeo? Akynzeo contiene lattosio o glutine?

Contenuto della capsula rigida:

Compresse di netupitant Cellulosa microcristallina (E460) Sucresteri dell’acido laurico Povidone K–30 Croscarmellosa sodica Silice colloidale idrata Sodio stearil fumarato Magnesio stearato

Palonosetron capsula molle

Contenuto della capsula Glicerolo mono–caprilocaprato (tipo I) Glicerolo Poligliceril oleato Acqua depurata Butilidrossianisolo (E320)

Involucro della capsula Gelatina Glicerolo Sorbitolo 1,4 sorbitano Titanio biossido (E171) Involucro della capsula rigida: Gelatina Titanio biossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172)

Inchiostro di stampa Gomma lacca (parzialmente esterificata) Ossido di ferro nero (E172) Propilenglicole (E1520)

Domande: a cosa serve Akynzeo? Per quali malattie si prende Akynzeo?

Akynzeo è indicato negli adulti per la:
• Prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati, associati a chemioterapia oncologica a base di cisplatino altamente emetogena.
• Prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati, associati a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena.

Domande: quando non bisogna prendere Akynzeo?

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Domande: come si prende Akynzeo? qual è il dosaggio raccomandato di Akynzeo? Quando va preso nella giornata Akynzeo

Posologia

Adulti Una capsula da 300 mg/0,5 mg deve essere somministrata circa un’ora prima dell’inizio di ogni ciclo di chemioterapia. La dose di desametasone orale deve essere ridotta di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante con Akynzeo (vedere paragrafo 4.5 e lo schema di somministrazione negli studi clinici al paragrafo 5.1).

Anziani Non è necessario un aggiustamento del dosaggio per i pazienti anziani. Si deve esercitare cautela nell’uso di questo medicinale in pazienti di età superiore a 75 anni, a causa della lunga emivita dei principi attivi e della limitata esperienza in questa popolazione.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Akynzeo nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Compromissione renale Un aggiustamento del dosaggio non è ritenuto necessario nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a grave. L’escrezione renale per netupitant è trascurabile. Una compromissione renale lieve–moderata non influisce in misura significativa sui parametri farmacocinetici di palonosetron. L’esposizione sistemica totale a palonosetron per via endovenosa è aumentata di circa il 28% nella compromissione renale grave, rispetto ai soggetti sani. La farmacocinetica di palonosetron o netupitant non è stata studiata in soggetti con malattia renale allo stadio terminale che necessitano di emodialisi e non sono disponibili dati sull’efficacia o sulla sicurezza di Akynzeo in questi pazienti. Pertanto, l’uso in questi pazienti deve essere evitato.

Compromissione epatica Non è necessario un aggiustamento del dosaggio per i pazienti con lieve o moderata compromissione epatica (punteggio Child–Pugh 5–8). I dati disponibili in pazienti con grave compromissione epatica (punteggio Child–Pugh ≥ 9) sono limitati. Poiché l’uso in pazienti con grave compromissione epatica può essere associato a un aumento dell’esposizione a netupitant, Akynzeo deve essere usato con cautela in tali pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione Per uso orale. La capsula rigida deve essere deglutita intera. Può essere assunta con o senza cibo.

Domande: Akynzeo va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Akynzeo entro quanto tempo va consumato?

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Akynzeo? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Akynzeo?

Costipazione Dal momento che palonosetron può aumentare il tempo di transito nell’intestino crasso, i pazienti con anamnesi di costipazione o segni di ostruzione intestinale subacuta devono essere tenuti sotto osservazione dopo la somministrazione. Casi di costipazione con ritenzione fecale che ha reso necessario il ricovero ospedaliero sono stati segnalati in associazione a palonosetron 0,75 mg. Sindrome da serotonina Sono stati riferiti casi di sindrome da serotonina con l’uso di 5–HT3 antagonisti, in monoterapia o in associazione con altri farmaci serotoninergici (inclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina–noradrenalina (SNRI)). Si consiglia un’opportuna osservazione dei pazienti relativamente all’esordio di sintomi simili alla sindrome da serotonina. Prolungamento del QT Uno studio dell’ECG è stato condotto in volontari sani di sesso maschile e femminile con netupitant orale, a una dose di 200 o 600 mg, somministrato in associazione con palonosetron orale a una dose rispettivamente di 0,5 o 1,5 mg. Lo studio non ha dimostrato alcun effetto clinicamente importante sui parametri dell’ECG: la maggiore stima puntuale dell’intervallo QTc corretto per il placebo e il basale è stata 7,0 ms (limite di confidenza superiore del 95% unilaterale 8,8 ms), osservata 16 ore dopo la somministrazione a dosi sovraterapeutiche (600 mg di netupitant e 1,5 mg di palonosetron). Il limite di confidenza superiore del 95% delle stime puntuali del QTcI corretto per il placebo e il basale è risultato costantemente entro 10 ms in tutti i punti di rilevazione temporale, nell’arco di 2 giorni dopo la somministrazione del farmaco di studio. Tuttavia, poiché Akynzeo contiene un antagonista del recettore 5–HT3, si deve esercitare cautela nell’uso concomitante con medicinali che aumentano l’intervallo QT o in pazienti che presentano o hanno probabilità di sviluppare un prolungamento dell’intervallo QT. Queste condizioni cliniche comprendono pazienti con anamnesi personale o familiare positiva per prolungamento del QT, anomalie degli elettroliti, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmia, disturbi della conduzione e pazienti che assumono agenti anti–aritmici o altri medicinali che comportano un prolungamento del QT o anomalie degli elettroliti. L’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione. Questo medicinale non deve essere utilizzato per la prevenzione della nausea e del vomito nei giorni successivi alla chemioterapia, se non associato alla somministrazione di un’altra chemioterapia. Non deve essere usato per il trattamento della nausea e del vomito dopo la chemioterapia. Si deve usare cautela nei pazienti con grave compromissione epatica, dal momento che sono disponibili dati limitati in questi pazienti. Questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono in concomitanza per via orale principi attivi metabolizzati principalmente tramite il CYP3A4 e con un indice terapeutico ristretto, quali ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamina, ergotamina, fentanil e chinidina (vedere paragrafo 4.5). Agenti chemioterapici substrati per il CYP3A4 Netupitant è un moderato inibitore del CYP3A4 e può aumentare l’esposizione agli agenti chemioterapici che sono substrati per il CYP3A4, ad es. docetaxel (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per rilevare un eventuale aumento della tossicità degli agenti chemioterapici substrati per il CYP3A4, incluso irinotecan. Inoltre, netupitant può influenzare anche l’efficacia degli agenti chemioterapici che necessitano di attivazione da parte del metabolismo del CYP3A4. Eccipienti Akynzeo contiene sorbitolo e saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio–galattosio o insufficienza di saccarasi–isomaltasi non devono assumere questo medicinale. Può contenere inoltre tracce di lecitina derivata dalla soia. Pertanto, i pazienti con ipersensibilità nota alle arachidi o alla soia devono essere tenuti sotto attenta osservazione per rilevare segni di reazione allergica.

Domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Akynzeo? Quali alimenti possono interferire con Akynzeo?

Quando Akynzeo è usato in concomitanza con un altro inibitore del CYP3A4, le concentrazioni plasmatiche di netupitant potrebbero essere aumentate. Quando Akynzeo è usato in concomitanza con medicinali che inducono l’attività del CYP3A4, le concentrazioni plasmatiche di netupitant potrebbero essere ridotte, con possibile calo dell’efficacia. Questo medicinale può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali metabolizzati tramite il CYP3A4 assunti in concomitanza. Nell’uomo, netupitant è eliminato principalmente per metabolismo epatico, mediato dal CYP3A4, con un’escrezione renale marginale. A una dose di 300 mg nell’uomo, netupitant è un substrato e un moderato inibitore del CYP3A4. Palonosetron viene eliminato dall’organismo sia per escrezione renale sia per vie metaboliche, queste ultime mediate da diversi enzimi del CYP. Palonosetron vienemetabolizzato principalmente dal CYP2D6, con minore contributo degli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2. Sulla base di studi

in vitro, palonosetron non inibisce né induce l’isoenzima del citocromo P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Interazione tra netupitant orale e palonosetron orale: Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra netupitant orale e palonosetron orale. Interazione con i substrati del CYP3A4:

Desametasone La somministrazione concomitante di una dose singola di 300 mg di netupitant con un regime di desametasone (20 mg il Giorno 1, seguiti da 8 mg due volte al giorno dal Giorno 2 al Giorno 4) ha aumentato significativamente l’esposizione a desametasone in modo dipendente dal tempo e dalla dose. L’AUC0–24 (Giorno 1), l’AUC24–36 (Giorno 2) e l’AUC84–108 e l’AUC84–∞ (Giorno 4) di desametasone sono aumentate di 2,4 volte con la somministrazione concomitante di 300 mg di netupitant. Il profilo farmacocinetico di netupitant è rimasto invariato quando è stato somministrato in associazione a desametasone. Pertanto, la dose di desametasone orale deve essere ridotta di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante con Akynzeo (vedere paragrafo 4.2).

Medicinali chemioterapici (docetaxel, etoposide, ciclofosfamide) L’esposizione a docetaxel e a etoposide è aumentata rispettivamente del 37% e del 21% in caso di somministrazione concomitante con Akynzeo. Non è stato osservato alcun effetto coerente con ciclofosfamide dopo la co–somministrazione di netupitant.

Contraccettivi orali Akynzeo, somministrato con una dose orale singola di 60 mcg di etinilestradiolo e 300 mcg di levonorgestrel, non avuto effetti significativi sull’AUC di etinilestradiolo e ha aumentato l’AUC di levonorgestrel di 1,4 volte; effetti clinici sull’efficacia dei contraccettivi ormonali sono improbabili. Non sono state osservate variazioni rilevanti della farmacocinetica di netupitant e palonosetron.

Eritromicina e midazolam L’esposizione a eritromicina e midazolam è aumentata rispettivamente di 1,3 e 2,4 volte, quando ciascuna sostanza è stata somministrata in concomitanza con netupitant. Questi effetti non sono stati considerati d’importanza clinica. Il profilo di farmacocinetica di netupitant non è stato alterato dalla somministrazione concomitante di midazolam o eritromicina. I potenziali effetti di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam o di altre benzodiazepine metabolizzate tramite il CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devono essere considerati in caso di somministrazione concomitante di questi principi attivi con Akynzeo. Medicinali serotoninergici (ad es. SSRI e SNRI) Sono stati riferiti casi di sindrome da serotonina in seguito all’uso concomitante di 5–HT3 antagonisti e di altri farmaci serotoninergici (inclusi SSRI e SNRI) (vedere paragrafo 4.4). Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di Akynzeo Netupitant è metabolizzato principalmente dal CYP3A4; pertanto, la somministrazione concomitante con medicinali che inibiscono o inducono l’attività del CYP3A4 può influenzare le concentrazioni plasmatiche di netupitant. Di conseguenza, la somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo) deve essere considerata con cautela, mentre la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina) deve essere evitata. Effetto di ketoconazolo e rifampicina La somministrazione di ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, con Akynzeo ha aumentato l’AUC di netupitant di 1,8 volte e la Cmax di 1,3 volte, rispetto alla somministrazione di Akynzeo da solo. La somministrazione concomitante con ketoconazolo non ha influito sulla farmacocinetica di palonosetron. La somministrazione di rifampicina, un induttore del CYP3A4, con Akynzeo da solo ha ridotto l’AUC di netupitant di 5,2 volte e la Cmax di 2,6 volte. La somministrazione concomitante di rifampicina non ha influenzato la farmacocinetica di palonosetron. Di conseguenza, deve essere usata cautela nella somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo), mentre la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina) deve essere evitata. Interazioni supplementari È improbabile che Akynzeo interagisca con medicinali che sono substrati della P–gp. Netupitant non è un substrato per la P–gp. Quando netupitant è stato somministrato il Giorno 8 di un regime di 12 giorni di digossina, non si sono osservate variazioni nella farmacocinetica di digossina.L’inibizione del trasportatore di efflusso BCRP e dell’isoenzima di glucuronidazione UGT2B7 da parte di netupitant e dei suoi metaboliti è improbabile e, qualora si verifichi, è di scarsa rilevanza clinica. I dati

in vitro dimostrano che netupitant inibisce l’UGT2B7; l’entità di tale effetto nel contesto clinico non è stata stabilita. Si raccomanda cautela quando netupitant è somministrato in associazione a un substrato orale di questo enzima (ad es. zidovudina, acido valproico, morfina). I dati

in vitro suggeriscono un’inibizione del trasportatore di efflusso BCRP da parte di netupitant. Non è nota la rilevanza clinica di questo effetto. I dati

in vitro dimostrano che netupitant è un inibitore della P–gp. In uno studio condotto in volontari sani, netupitant non ha influito sull’esposizione di digossina, un substrato della P–gp, mentre ha aumentato la Cmax di 1,09 volte [IC al 90%: 0,9–1,31]. Non si esclude che questo effetto possa essere più marcato, e quindi clinicamente rilevante, nei pazienti oncologici, in particolare in caso di anomalie della funzione renale. Pertanto, si raccomanda cautela quando netupitant è associato a digossina o ad altri substrati della P–gp, quali dabigatran o colchicina.

Domande: Quali sono gli effetti collaterali di Akynzeo? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Akynzeo?

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse comuni segnalate con Akynzeo sono state cefalea (3,6%), costipazione (3,0%) e affaticamento (1,2%). Nessuno di questi eventi è stato serio. Tabella delle reazioni avverse Il profilo di sicurezza di Akynzeo è stato valutato in 1169 pazienti affetti da cancro, sottoposti ad almeno un ciclo di chemioterapia oncologica altamente emetogena o moderatamente emetogena, in tre studi in doppio cieco controllati con farmaco attivo. Le reazioni avverse riferite con una maggiore incidenza con Akynzeo, rispetto a palonosetron orale 0,5 mg in monoterapia, sono elencate di seguito per classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e frequenza. Per la classificazione delle reazioni avverse è stata utilizzata la convenzione seguente: Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000) Molto raro (<1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse secondo la classificazione per sistemi e organi


Classificazione per sistemi e organi


Reazioni avverse

comuni


Reazioni avverse non comuni


Reazioni avverse rare


Infezioni ed infestazioni
    Cistite


Patologie del sistema

emolinfopoietico
  Neutropenia Leucopenia
  Leucocitosi Linfocitosi


Disturbi del

metabolismo e della nutrizione
  Diminuzione dell’appetito Ipokaliemia


Disturbi psichiatrici
  Insonnia Psicosi acuta
    Umore alterato
    Disturbi del sonno


Patologie del sistema

nervoso
Cefalea Capogiri Ipoestesia


Patologie dell’occhio
    Congiuntivite
      Visione offuscata


Patologie dell’orecchio

e del labirinto
  Vertigini  


Patologie cardiache
  Blocco atrioventricolare di primo grado Aritmia
  Cardiomiopatia Blocco atrioventricolare di secondo grado
  Disturbo di conduzione Blocco di branca
    Insufficienza della valvola mitralica
    Ischemia miocardica
    Extrasistoli ventricolari


Patologie vascolari
  Ipertensione Ipotensione


Patologie respiratorie,

toraciche e mediastiniche
  Singhiozzo  


Patologie

gastrointestinali
Costipazio ne Dolore addominale Disfagia
  Diarrea Lingua patinata
  Dispepsia  
  Flatulenza  
  Nausea  


Patologie della cute e

del tessuto sottocutaneo
  Alopecia  
  Orticaria  


Patologie del sistema

muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
    Dolore dorsale


Patologie sistemiche e

condizioni relative alla sede di

somministrazione
Affaticame nto Astenia Sensazione di calore
    Dolore toracico non cardiaco
    Sapore del prodotto anomalo


Esami diagnostici
  Aumento delle transaminasi epatiche Aumento della bilirubinemia
  Aumento della fosfatasi alcalina ematica Aumento della creatinfosfochinasi MB ematica
    Aumento della creatininemia Sottoslivellamento del segmento ST dell’elettrocardiogramma
    Prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogra mma Anomalia del segmento ST–T dell’elettrocardiogramma
     

Aumento della troponina
Descrizione di reazioni avverse selezionate Nessuna delle reazioni avverse comuni è ascrivibile a netupitant, il nuovo componente dell’associazione fissa, poiché la loro frequenza è stata simile a quella rilevata con palonosetron orale in monoterapia. Inoltre, gonfiore degli occhi, dispnea e mialgia come reazioni avverse sono stati segnalati con palonosetron orale, ma non sono stati osservati durante lo sviluppo di Akynzeo. Tutte queste reazioni sono state non comuni. Casi molto rari di anafilassi, reazioni anafilattiche/anafilattoidi e shock sono stati segnalati dall’uso post–marketing di palonosetron per via endovenosa. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

Domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Akynzeo? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Akynzeo?

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con Akynzeo. Dosi di netupitant fino a 600 mg e di palonosetron fino a 6 mg sono state utilizzate negli studi clinici senza alcun timore per la sicurezza. In caso di sovradosaggio, il medicinale deve essere sospeso e devono essere previsti trattamento di supporto generale e monitoraggio. A causa dell’attività antiemetica di netupitant e palonosetron, l’emesi indotta da un medicinale potrebbe non essere efficace. Non sono stati effettuati studi sulla dialisi. Tuttavia, a causa del grande volume di distribuzione di palonosetron e netupitant è improbabile che la dialisi rappresenti un trattamento efficace per il sovradosaggio.

Domande: Akynzeo si può prendere in gravidanza? Akynzeo si può prendere durante l'allattamento?

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne Le donne in età fertile non devono essere in gravidanza o iniziare una gravidanza durante il trattamento con Akynzeo. Prima del trattamento, in tutte le donne in pre–menopausa deve essere eseguito un test di gravidanza. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante la terapia e fino a un mese dopo il trattamento con questo medicinale. Gravidanza

Netupitant Non sono disponibili dati relativi all’uso di netupitant in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, inclusi effetti teratogeni nel coniglio senza margine di sicurezza (vedere paragrafo 5.3).

Palonosetron Non sono disponibili dati relativi all’uso di palonosetron in donne in gravidanza. I dati derivati da studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva per palonosetron (vedere paragrafo 5.3). Akynzeo è controindicato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se palonosetron o netupitant sia escreto nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Akynzeo non deve essere usato durante l’allattamento con latte materno. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Akynzeo e per 1 mese dopo l’ultima dose. Fertilità

Netupitant Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti sulla fertilità.

Palonosetron Negli studi sul ratto è stata osservata degenerazione dell’epitelio seminifero (vedere paragrafo 5.3).
Categoria farmacoterapeutica: Antiemetici e antinausea, antagonisti della serotonina (5–HT3); codice ATC: A04AA55 Meccanismo d’azione Netupitant è un antagonista selettivo dei recettori della sostanza P/neurochinina 1 (NK1) umani. Palonosetron è un antagonista del recettore 5–HT3 con una forte affinità di legame per questo recettore e affinità limitata o assente per altri recettori. Le sostanze chemioterapiche inducono nausea e vomito stimolando il rilascio della serotonina dalle cellule enterocromaffini dell’intestino tenue. La serotonina attiva poi i recettori 5–HT3 situati sugli afferenti vagali, per innescare il riflesso del vomito. L’emesi ritardata è stata associata all’attivazione dei recettori della famiglia delle tachichinine neurochinina 1 (NK1) (ampiamente distribuiti nel sistema nervoso centrale e periferico) da parte della sostanza P. Come dimostrato in studi

in vitro e

in vivo, netupitant inibisce le risposte mediate dalla sostanza P. È stato dimostrato che netupitant attraversa la barriera ematoencefalica con un’occupazione dei recettori NK1 del 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% e 76,0% nel corpo striato, rispettivamente a 6, 24, 48, 72, e 96 ore dopo la somministrazione di 300 mg di netupitant. Efficacia e sicurezza clinica In due studi cardine separati, è stato dimostrato che la somministrazione orale di Akynzeo in associazione con desametasone previene la nausea e il vomito acuti e ritardati, associati a chemioterapia oncologica altamente e moderatamente emetogena.

Studio sulla chemioterapia altamente emetogena (HEC) In uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, parallelo, controllato, in 694 pazienti, l’efficacia e la sicurezza di dosi singole di netupitant per via orale, in associazione con palonosetron per via orale, sono state confrontate con una dose orale singola di palonosetron in pazienti oncologici sottoposti a regime chemioterapico comprendente cisplatino (dose mediana = 75 mg/m²). L’efficacia di Akynzeo è stata valutata in 135 pazienti trattati con una dose singola orale (netupitant 300 mg e palonosetron 0,5 mg) e 136 pazienti trattati con palonosetron orale 0,5 mg da solo. I regimi di trattamento per i bracci Akynzeo e palonosetron 0,5 mg sono riportati nella tabella seguente.

Regime di trattamento antiemetico orale âE.“âE.“ Studio HEC


Regime di trattamento


Giorno 1


Giorni a 2 a 4
Akynzeo Akynzeo (netupitant 300 mg + Palonosetron 0,5 mg) Desametasone 8 mg una volta al giorno
Desametasone 12 mg
Palonosetron Palonosetron 0,5 mg Desametasone 8 mg due volte al giorno
Desametasone 20 mg
L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta completa (CR) (definita come assenza di episodi di vomito, nessuna terapia di salvataggio) nelle 120 ore (fase complessiva) successive all’inizio della somministrazione di chemioterapia altamente emetogena. Una sintesi dei risultati principali di questo studio è riportata nella tabella seguente.

Percentuale di pazienti sottoposti a chemioterapia con cisplatino che ha risposto al trattamento, per gruppo e fase di trattamento
  Akynzeo N = 135 % Palonosetron 0,5 mg N = 136 % Valore p
 
 
Endpoint primario      
Risposta completa 89,6 76,5 0,004
Fase complessiva§
Endpoint secondari maggiori      
Risposta completa      
Fase acuta‡ 98,5 89,7 0,007 0,018
Fase ritardata† 90,4 80,1  
Assenza di emesi      
Fase acuta 98,5 89,7 0,007
Fase ritardata 91,9 80,1 0,006
Fase complessiva 91,1 76,5 0,001
Assenza di nausea significativa      
Fase acuta 98,5 93,4 0,050
Fase ritardata 90,4 80,9 0,004
Fase complessiva 98,5 93,4 0,021
‡Fase acuta: da 0 a 24 ore dopo il trattamento con cisplatino. †Fase ritardata: da 25 a 120 ore dopo il trattamento con cisplatino. §Complessiva: da 0 a 120 ore dopo il trattamento con cisplatino.

Studio sulla chemioterapia moderatamente emetogena (MEC) In uno studio di superiorità multicentrico, randomizzzato, parallelo, in doppio cieco, controllato con farmaco attivo, l’efficacia e la sicurezza di una dose orale singola di Akynzeo sono state confrontate con una dose orale singola di palonosetron 0,5 mg, in pazienti oncologici destinati a ricevere il primo ciclo di un regime a base di antraciclina e ciclofosfamide per il trattamento di un tumore maligno solido. Al momento dello studio, i regimi chemioterapici contenenti antraciclina–ciclofosfamide erano considerati moderatamente emetogeni. Le linee guida recenti hanno aggiornato questi regimi in altamente emetogeni. Tutti i pazienti hanno ricevuto una dose orale singola di desametasone.

Regime di trattamento antiemetico orale âE.“âE.“ Studio MEC


Regime di trattamento


Giorno 1


Giorni da 2 a 3
Akynzeo Akynzeo Netupitant 300 mg Nessun trattamento antiemetico
Palonosetron 0,5 mg
Desametasone 12 mg
Palonosetron Palonosetron 0,5 mg Nessun trattamento antiemetico
Desametasone 20 mg
Dopo il completamento del ciclo 1, i pazienti avevano la possibilità di partecipare a un’estensione dello studio con cicli multipli, ricevendo lo stesso trattamento assegnato nel ciclo 1. Non era previsto un limite predefinito del numero di cicli consecutivi ripetuti per un paziente. In totale, 1450 pazienti (Akynzeo n = 725; palonosetron n = 725) hanno ricevuto la terapia di studio. Di questi, 1438 pazienti (98,8%) hanno completato il ciclo 1 e 1286 pazienti (88,4%) hanno continuato il trattamento nella fase di estensione con cicli multipli. In totale, 907 pazienti (62,3%) hanno completato la fase di estensione con cicli multipli, fino a un massimo di otto cicli di trattamento. In totale, 724 pazienti (99,9%) sono stati trattati con ciclofosfamide. Tutti i pazienti sono stati inoltre trattati con doxorubicina (68,0%) o epirubicina (32,0%). L’endpoint primario di efficacia era il tasso di CR nella fase ritardata, 25–120 ore dopo l’inizio della somministrazione della chemioterapia. Una sintesi dei risultati principali di questo studio è riportata nella tabella seguente.

Percentuale di pazienti sottoposti a chemioterapia con antraciclina e ciclofosfamide che ha risposto al trattamento, per gruppo e fase di trattamento – ciclo 1
  Akynzeo N = 72% 4 Palonosetron 0,5 mg N = 725 % valore–p*
Endpoint primario  
Risposta completa  
Fase ritardata† 76,9 69,5 0,001
Endpoint secondari maggiori  
Risposta completa  
Fase acuta‡ 88,4 85,0 0,047
Fase complessiva§ 74,3 66,6 0,001
Assenza di emesi    
Fase acuta 90,9 87,3 0,025
Fase ritardata 81,8 75,6 0,004
Fase complessiva 79,8 72,1 < 0,001
Assenza di nausea significativa  
Fase acuta 87,3 87,9 N.S.
Fase ritardata 76,9 71,3 0,014
Fase complessiva 74,6 69,1 0,020
* valore p derivato dal test di Cochran–Mantel–Haenszel, stratificato per fascia d’età e regione. ‡Fase acuta: da 0 a 24 ore dopo il regime con antraciclina e ciclofosfamide. †Fase ritardata: da 25 a 120 ore dopo il regime con antraciclina e ciclofosfamide. §Complessiva: da 0 a 120 ore dopo il regime con antraciclina e ciclofosfamide. I pazienti hanno continuato la fase di estensione con cicli multipli per un massimo di 7 ulteriori cicli di chemioterapia. L’attività antiemetica diAkynzeo è stata mantenuta nel corso di tutti i cicli ripetuti per i pazienti che hanno continuato il trattamento in ciascuno dei cicli multipli. L’impatto della nausea e del vomito sulla vita quotidiana dei pazienti è stato valutato mediante il Functional Living IndexâE.“Emesis (FLIE). La percentuale di pazienti con "complessivamente nessun impatto sulla vita quotidiana" è stata del 6,3% più elevata (valore p = 0,005) nel gruppo Akynzeo (78,5%), rispetto al gruppo palonosetron (72,1%).

Studio di sicurezza di cicli multipli in pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetogena o chemioterapia moderatamente emetogena In uno studio separato, 413 pazienti in totale sottoposti a cicli iniziali e ripetuti di chemioterapia (comprendente regimi a base di carboplatino, cisplatino, oxaliplatino e doxorubicina) sono stati randomizzati a ricevere Akynzeo (n = 309) o aprepitant e palonosetron (n = 104). La sicurezza e l’efficacia sono state mantenute per tutti i cicli. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Akynzeo in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati associati a chemioterapia oncologica altamente emetogena a base di cisplatino e a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Assorbimento

Netupitant Non sono disponibili dati sulla biodisponibilità assoluta di netupitant nell’uomo; sulla base dei dati derivanti da due studi con netupitant per via endovenosa, si stima che la biodisponibilità nell’uomo sia superiore al 60%. In studi con dose singola orale, netupitant è risultato misurabile nel plasma in un arco di tempo tra 15 minuti e 3 ore dopo la somministrazione. Le concentrazioni plasmatiche hanno seguito un processo di assorbimento di primo ordine, raggiungendo la Cmax in circa 5 ore. Vi è stato un aumento più che proporzionale dei parametri di Cmax e AUC per dosi da 10 mg a 300 mg. In 82 soggetti sani trattati con una dose orale singola di netupitant 300 mg, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) di netupitant è stata di 486 ± 268 ng/ml (media ± DS) e il tempo mediano alla concentrazione massima (Tmax) è stato di 5,25 ore, mentre l’AUC è stata pari a 15032 ± 6858 h.ng/ml. In un’analisi combinata, le donne hanno avuto un’esposizione a netupitant più elevata rispetto agli uomini; vi è stato un aumento di 1,31 volte della Cmax, un aumento di 1,02 volte dell’AUC e di 1,36 volte dell’emivita. L’AUC0–∞ e la Cmax di netupitant sono aumentate rispettivamente di 1,1 e 1,2 volte dopo un pasto ad alto contenuto di grassi

Palonosetron Dopo la somministrazione orale, palonosetron è ben assorbito, con una biodisponibilità assoluta fino al 97%. Dopo dosi orali singole utilizzando una soluzione tamponata, le concentrazioni massime (Cmax) medie e l’area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC00–∞) sono state proporzionali alla dose, nel range di dose da 3,0 a 80 mcg/kg in soggetti sani. In 36 soggetti sani di sesso maschile e femminile, trattati con una dose orale singola di 0,5 mg di palonosetron, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) è stata di 0,81 ± 1,66 ng/ml (media ± DS) e il tempo alla concentrazione massima (Tmax) è stato di 5,1 ± 1,7 ore. Nei soggetti di sesso femminile (n=18), l’AUC media è stata del 35% più elevata, mentre la Cmax media è risultata del 26% superiore rispetto ai soggetti di sesso maschile (n = 18). In 12 pazienti oncologici, trattati con una dose orale singola di palonosetron 0,5 mg un’ora prima della chemioterapia, la Cmax è stata di 0,93 ± 0,34 ng/ml, mentre il Tmax è stato di 5,1 ± 5,9 ore. L’AUC è stata del 30% più elevata nei pazienti oncologicirispetto ai soggetti sani. Un pasto ad elevato contenuto di grassi non ha influito sulla Cmax e sull’AUC del palonosetron orale. Distribuzione

Netupitant Dopo una dose orale singola di 300 mg in pazienti oncologici, la distribuzione di netupitant è stata caratterizzata da un modello bicompartimentale, con una clearance sistemica mediana stimata di 20,5 l/h e un grande volume di distribuzione nel compartimento centrale (486 l). Il legame di netupitant e dei suoi principali metaboliti, M1 e M3, alle proteine plasmatiche umane è > 99% a concentrazioni comprese tra 10 e 1500 ng/ml. Il terzo metabolita, M2, si lega per > 97% alle proteine plasmatiche.

Palonosetron Palonosetron ha un volume di distribuzione di circa 8,3 ± 2,5 l/kg. Palonosetron si lega per circa il 62% alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione

Netupitant Tre metaboliti sono stati rilevati nel plasma umano, a dosi orali di netupitant di 30 mg e oltre (il derivato desmetile, M1; il derivato N–ossido, M2; il derivato OH–metile, M3). Gli studi

in vitro sul metabolismo hanno suggerito un coinvolgimento di CYP3A4 e, in misura minore, di CYP2D6 e CYP2C9 nel metabolismo di netupitant. Dopo la somministrazione di una dose orale singola di 300 mg di netupitant, i rapporti medi netupitant plasmatico/radioattività plasmatica erano compresi tra 0,13 e 0,49, nell’arco di 96 ore dopo la somministrazione. I rapporti erano tempo–dipendenti, con una graduale riduzione dei valori oltre le 24 ore dalla somministrazione, a indicazione di un rapido metabolismo di netupitant. La Cmax media era pari a circa l’11%, il 47% e il 16% del composto progenitore rispettivamente per M1, M2 e M3; M2 presentava l’AUC più bassa rispetto al composto progenitore (14%), mentre l’AUC di M1 e M3 era pari rispettivamente al 29% e al 33% circa del composto progenitore. I metaboliti M1, M2 e M3 si sono tutti dimostrati farmacologicamente attivi in un modello farmacodinamico animale, dove M3 è risultato il più potente e M2 il meno attivo.

Palonosetron Palonosetron viene eliminato per diverse vie e circa il 50% viene metabolizzato a formare due metaboliti primari: N–ossido–palonosetron e 6–S–idrossi–palonosetron. Questi metaboliti hanno ciascuno meno dell’1% dell’attività antagonista sul recettore 5–HT3 di palonosetron. Gli studi

in vitro sul metabolismo hanno suggerito un coinvolgimento di CYP2D6 e, in misura minore, di CYP3A4 e CYP1A2 nel metabolismo di palonosetron. Tuttavia, i parametri farmacocinetici clinici non differiscono in misura significativa tra metabolizzatori lenti e rapidi dei substrati del CYP2D6. Eliminazione

Netupitant Dopo la somministrazione di una dose singola di Akynzeo, netupitant viene eliminato dall’organismo in modo multi–esponenziale, con un’emivita di eliminazione apparente media di 88 ore nei pazienti oncologici. La clearance renale non è una via di eliminazione significativa per le entità correlate a netupitant. La frazione media di una dose orale di netupitant escreta immodificata nelle urine è inferiore all’1%; in totale, il 3,95% e il 70,7% della dose radioattiva sono stati recuperati rispettivamente nelle urine e nelle feci. Circa metà della radioattività somministrata per via orale come [14C]–netupitant è stata recuperata nelle urine e nelle feci entro 120 ore dalla somministrazione. Si stima che l’eliminazione attraverso le due vie sia completa entro il Giorno 29–30 post–somministrazione.

Palonosetron Dopo la somministrazione di una dose orale singola di 0,75 mg di [14C]–palonosetron a sei soggetti sani, dall’85% al 93% della radioattività totale è stato escreto nelle urine, mentre dal 5% all’8% è stato eliminato nelle feci. La quantità di palonosetron immodificato escreto nelle urine ha rappresentato circa il 40% della dose somministrata. In soggetti sani trattati con palonosetron capsule 0,5 mg, l’emivita di eliminazione terminale (t½) di palonosetron è stata di 37 ± 12 ore (media ± DS) e nei pazienti oncologici la t½ è stata di 48 ± 19 ore. Dopo una dose singola di circa 0,75 mg di palonosetron per via endovenosa, la clearance totale corporea di palonosetron nei soggetti sani è stata di 160 ± 35 ml/h/kg (media ± DS), mentre la clearance renale è stata di 66,5 ± 18,2 ml/h/kg. Popolazioni speciali Compromissione epatica

Netupitant Le concentrazioni massime e l’esposizione totale a netupitant sono aumentate nei soggetti con lieve (n = 8), moderata (n = 8) e grave (n = 2) compromissione epatica, rispetto ai soggetti sani abbinati, anche se si è riscontrata una marcata variabilità individuale sia nei soggetti con compromissione epatica sia nei soggetti sani. L’esposizione a netupitant (Cmax, AUC0–t e AUC0–∞) in confronto con i soggetti sani abbinati è stata più elevata rispettivamente dell’11%, del 28% e del 19% nei soggetti con lieve compromissione epatica e del 70%, 88% e 143% nei soggetti con moderata compromissione epatica. Pertanto, non è necessario un aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. I dati disponibili in pazienti con grave compromissione epatica (punteggio Child–Pugh ≥ 9) sono limitati.

Palonosetron La compromissione epatica non influisce significativamente sulla clearance totale corporea di palonosetron rispetto ai soggetti sani. Anche se l’emivita terminale di eliminazione e l’esposizione sistemica media di palonosetron risultano aumentate nei soggetti con grave compromissione epatica, ciò non richiede una riduzione della dose. Compromissione renale

Netupitant Non sono stati eseguiti studi specifici per valutare l’uso di netupitant in pazienti con compromissione renale. Nello studio ADME, meno del 5% di tutto il materiale correlato a netupitant è stato escreto nelle urine e meno dell’1% della dose di netupitant è stato eliminato immodificato nelle urine; pertanto, l’accumulo di netupitant o dei metaboliti dopo una dose singola risulterebbe trascurabile. Inoltre, lo studio di farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato correlazioni tra i parametri di farmacocinetica di netupitant e i marcatori di disfunzione renale.

Palonosetron Una compromissione renale lieve–moderata non influisce in misura significativa sui parametri farmacocinetici di palonosetron. L’esposizione sistemica totale a palonosetron per via endovenosa è aumentata di circa il 28% nei pazienti con compromissione grave, rispetto ai soggetti sani. In uno studio di farmacocinetica di popolazione, i pazienti con ridotta clearance della creatinina (CLCR) avevano anche una ridotta clearance di palonosetron; tuttavia, questa riduzione non porterebbe a una variazione significativa dell’esposizione a palonosetron. Pertanto, Akynzeo può essere somministrato senza aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale. Netupitant e palonosetron non sono stati valutati in pazienti con malattia renale allo stadio terminale.


Palonosetron Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica. Gli studi preclinici indicano che palonosetron solo a concentrazioni molto elevate può bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolari e prolungare la durata del potenziale d’azione. Nel ratto, la degenerazione dell’epitelio seminifero è stata associata a palonosetron in seguito a uno studio di tossicità a dosi ripetute orali, della durata di un mese. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post–natale. Sono disponibili solo dati limitati ottenuti da studi sugli animali riguardanti il passaggio transplacentare (vedere paragrafo 4.6). Palonosetron non è mutageno. Dosi elevate di palonosetron (in cui ciascuna dose produce almeno 15 volte l’esposizione terapeutica umana) applicate giornalmente per due anni hanno causato un aumento del tasso di tumori epatici, neoplasie endocrine (in tiroide, ipofisi, pancreas, midollare del surrene) e tumori cutanei nei ratti, ma non nei topi. I meccanismi di base non sono pienamente compresi, ma date le dosi elevate impiegate e dal momento che il medicinale è destinato all’applicazione singola nell’uomo, questi risultati non sono ritenuti di rilevanza clinica.

Netupitant e associazione con palonosetron Negli studi preclinici di

safety pharmacology e tossicità a dose singola e a dosi ripetute, sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica. Fosfolipidosi (macrofagi schiumosi) è stata osservata con netupitant, dopo la somministrazione ripetuta nei ratti e nei cani. Gli effetti sono risultati reversibili o parzialmente reversibili dopo il periodo di recupero. Non è nota la significatività di questi risultati per gli esseri umani. Gli studi preclinici indicano che netupitant e i suoi metaboliti e l’associazione con palonosetron solo a concentrazioni molto elevate possono bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolari e prolungare la durata del potenziale d’azione. Gli studi di riproduzione condotti negli animali con netupitant non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità, sul parto o sullo sviluppo post–natale. Un aumento dell’incidenza di anomalie posizionali fetali degli arti e delle zampe, fusione delle sternebre e agenesia del lobo polmonare accessorio è stato osservato dopo la somministrazione giornaliera di netupitant in conigli, a una dose di 10 mg/kg/die e superiore, durante il periodo dell’organogenesi. In uno studio pilota per la determinazione della dose condotto nel coniglio, palatoschisi, microftalmia e afachia sono state osservate in quattro feti di un’unica figliata, nel gruppo trattato con 30 mg/kg/die. Non è nota la rilevanza di questi risultati per gli esseri umani. Non sono disponibili dati ottenuti da studi sugli animali con netupitant riguardanti il passaggio transplacentare e l’allattamento. Netupitant non è mutageno.