Voriconazolo Te Infus Fl 200mg Voriconazolo

Tipo prodotto: Farmaco generico
Principio Attivo: Voriconazolo (9 equivalenti)
Prezzo: 102.04 EUR (IVA: 10%)
Classe: H
ATC: J02AC03 Voriconazolo
Azienda: Teva Italia Srl info@tevaitalia.it (11654150157)
Ricetta: RNRL - vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti
SSN: Medicinale ospedaliero dispensabile in farmacia a totale carico del cittadino
Forma: Polvere per soluzione per infusione
Contenitore: Flacone
Conservazione: Nessuna particolare condizione di conservazione
Scadenza: 24 mesi
Lattosio: No

Domande: qual è il nome commerciale di Voriconazolo Te?



VORICONAZOLO TEVA ITALIA 200 MG POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

Domande: quali sostanze e principi attivi contiene Voriconazolo Te?

Ogni flaconcino contiene 200 mg di voriconazolo. Dopo la ricostituzione, ogni ml contiene 10 mg di voriconazolo. Dopo la ricostituzione è necessaria un’ulteriore diluizione prima della somministrazione. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Domande: Quali eccipienti contiene Voriconazolo Te? Voriconazolo Te contiene lattosio o glutine?

Idrossipropilbetadex Acido cloridrico (per la regolazione del pH)

Domande: a cosa serve Voriconazolo Te? Per quali malattie si prende Voriconazolo Te?

Il voriconazolo è un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni nei seguenti casi: Trattamento dell’aspergillosi invasiva Trattamento della candidemia in pazienti non neutropenici Trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C. krusei) Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e Fusarium spp. Il voriconazolo deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso. Profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).

Domande: quando non bisogna prendere Voriconazolo Te?

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Somministrazione concomitante con i substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina, perché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante con rifampicina, carbamazepina e fenobarbital perché è probabile che questi medicinali possano ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche del voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di voriconazolo alle dosi standard con efavirenz in dosi pari o superiori a 400 mg una volta al giorno è controindicata, perché efavirenz a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani. Il voriconazolo inoltre aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.).Somministrazione concomitante con alte dosi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) perché ritonavir a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.). Somministrazione concomitante con gli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, in quanto l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante con sirolimus, perché è probabile che il voriconazolo possa causare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante con l’erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.5).

Domande: come si prende Voriconazolo Te? qual è il dosaggio raccomandato di Voriconazolo Te? Quando va preso nella giornata Voriconazolo Te





Posologia
Le alterazioni elettrolitiche quali ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con il voriconazolo (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda di somministrare

Voriconazolo Teva Italia 200 mg polvere per soluzione per infusione ad una velocità massima di infusione di 3 mg/kg/ora nell’arco di 1–3 ore. Il voriconazolo è disponibile anche in compresse rivestite con film da 50 mg e 200 mg.

Trattamento



Adulti
La terapia deve essere avviata con la dose di carico specificata di voriconazolo per via endovenosa o orale, in modo da poter raggiungere al Giorno 1 le concentrazioni plasmatiche prossime allo stato stazionario. Sulla base dell’elevata biodisponibilità orale (96%; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, quando clinicamente appropriato. Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche.
 

Endovena


Orale
Pazienti di peso pari o superiore a 40 kg* Pazienti di peso inferiore a 40 kg*


dose di carico (prime 24 ore)
6 mg/kg ogni 12 ore 400 mg ogni 12 ore 200 mg ogni 12 ore


Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore)
4 mg/kg due volte al giorno 200 mg due volte al giorno 100 mg due volte al giorno
*Valido anche per i pazienti di età pari o superiore a 15 anni.



Durata del trattamento
La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve basarsi sulla risposta clinica e micologica del paziente. Nel caso di un’esposizione a lungo termine al voriconazolo, ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere valutato attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1)

. I dati clinici necessari per stabilire la sicurezza della somministrazione endovenosa a lungo termine di idrossipropilbetadex sono limitati (vedere paragrafo 5.2).



Aggiustamento della dosaggio (adulti)
Se il paziente non tollera il trattamento per via endovenosa alla dose di 4 mg/kg due volte al giorno, la dose dovrà essere ridotta a 3 mg/kg due volte al giorno. Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale. Per i pazienti di peso inferiore a 40 kg, la dose orale può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno. Se il paziente non tollera il trattamento alle dosi più elevate si dovrà ridurre gradualmente la dose orale, con step di 50 mg per volta, fino a raggiungere la dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (o di 100 mg due volte al giorno per i pazienti di peso inferiore a 40 kg). Se utilizzato per la profilassi, fare riferimento a quanto segue.



Bambini (tra 2 e <12 anni di età) e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto (tra 12 e 14 anni di età e con peso corporeo <50 kg)
Il voriconazolo deve essere somministrato in questi giovani adolescenti alle dosi indicate per i bambini, in quanto essi potrebbero metabolizzarlo in modo più simile ai bambini che agli adulti. Il regime posologico raccomandato è il seguente.
 

Endovena


Orale


dose di carico (prime 24 ore)
9 mg/kg ogni 12 ore Non raccomandato


Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore)
8 mg/kg due volte al giorno 9 mg/kg due volte al giorno (dose massima di 350 mg due volte al giorno)
Nota: secondo un’analisi di farmacocinetica della popolazione condotta su 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni e su 26 adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e <17 anni. Si raccomanda di iniziare la terapia con la somministrazione per via endovenosa; la somministrazione orale deve essere considerata solo dopo che si sia verificato un significativo miglioramento clinico. La somministrazione di una dose di 8 mg/kg per via endovenosa determinerà un’esposizione al voriconazolo circa due volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.



Tutti gli altri adolescenti (tra 12 e 14 anni di età e peso corporeo ≥50 kg; tra 15 e 17 anni di età indipendentemente dal peso corporeo)
Il voriconazolo deve essere somministrato alle dosi raccomandate per gli adulti.



Aggiustamento della dose (bambini [tra 2 e <12 anni di età] e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto [tra 12 e 14 anni di età e di peso corporeo <50 kg])
Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose per via endovenosa può essere aumentata gradualmente di 1 mg/kg per volta. Se il paziente non è in grado di tollerare il trattamento, ridurre la dose gradualmente di 1 mg/kg per volta. L’uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni con insufficienza epatica o renale non è stato studiato (vedere paragrafi 4.8 e 5.2). Profilassi negli adulti e nei bambini La profilassi deve iniziare il giorno del trapianto e può essere somministrata fino a un massimo di 100 giorni. La profilassi deve essere la più breve possibile in base al rischio di sviluppo di un’infezione fungina invasiva (IFI), definita dalla presenza di neutropenia o immunosoppressione.Può essere proseguita fino a un massimo di 180 giorni dopo il trapianto in caso di continua immunosoppressione o di insorgenza di una GvHD (malattia del trapianto contro l’ospite) (vedere paragrafo 5.1).



Dosaggio
Il regime posologico raccomandato per la profilassi è lo stesso di quello adottato per il trattamento dei pazienti nei rispettivi gruppi d’età. Vedere le tabelle sul trattamento riportate precedentemente.



Durata della profilassi
La sicurezza e l’efficacia dell’uso di voriconazolo per un periodo superiore a 180 giorni non sono state adeguatamente studiate nell’ambito di studi clinici. Una profilassi con voriconazolo della durata superiore a 180 giorni (6 mesi) deve essere valutata attentamente in termini di rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafì 4.4 e 5.1)

. I dati clinici necessari per stabilire la sicurezza della somministrazione endovenosa a lungo termine di idrossipropilbetadex sono limitati (vedere paragrafo 5.2).

Le seguenti istruzioni sono valide sia per la terapia che per la profilassi.



Aggiustamento della dose
Per un uso a scopo profilattico, si raccomanda di non aggiustare la dose in caso di mancanza di efficacia o dell’insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia. Nel caso dell’insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia, deve essere presa in considerazione la sospensione della somministrazione di voriconazolo e l’eventuale uso di agenti antimicotici alternativi (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).



Aggiustamento della dose in caso di somministrazione concomitante
La rifabutina o la fenitoina possono essere somministrate insieme al voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo per via endovenosa a 5 mg/kg due volte al giorno, vedere paragrafi 4.4 e 4.5. Efavirenz può essere somministrato insieme al voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo a 400 mg ogni 12 ore e si riduce del 50% la dose di efavirenz, ossia a 300 mg una volta al giorno. Al termine del trattamento con il voriconazolo, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Gruppi specifici di pazienti

Pazienti anziani Non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con danno renale In pazienti con disfunzione renale da moderata a grave (clearance della creatinina < 50 ml/min.), si verifica un accumulo dell’eccipiente per la solubilità endovenosa l’idrossipropilbetadex. In questi pazienti si deve somministrare voriconazolo per via orale, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente non giustifichi l’uso del voriconazolo per via endovenosa. I livelli di creatinina sierica devono essere attentamente monitorati in questi pazienti e, qualora si verificasse un aumento di questi livelli, bisognerà valutare la possibilità di passare al trattamento per via orale (vedere paragrafo 5.2). L’uso nei pazienti non sottoposti a emodialisi non è raccomandato. Il voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. Una seduta di emodialisi di quattro ore non consente di eliminare una quantità di voriconazolo sufficiente da giustificare un aggiustamento posologico. L’eccipiente per la solubilità endovenosa,idrossipropilbetadex, viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 37,5±24 ml/min.

Pazienti con compromissione epatica Nei pazienti con cirrosi epatica di grado lieve–moderato (Child–Pugh A e B) si raccomanda l’impiego del voriconazolo alle dosi da carico standard, ma la dose di mantenimento dovrà essere dimezzata (vedere paragrafo 5.2). L’impiego del voriconazolo non è stato studiato nei pazienti con grave cirrosi epatica cronica (Child–Pugh C). Esistono dati limitati sulla sicurezza del voriconazolo in pazienti con valori anormali dei test di funzionalità epatica (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], fosfatasi alcalina [AP] o bilirubina totale >5 volte il limite superiore della norma). Il voriconazolo è stato associato ad incrementi degli indici di funzionalità epatica ed alla presenza di segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione epatica grave solo se i benefici superano i potenziali rischi. I pazienti con grave compromissione epatica devono essere attentamente monitorati perché può svilupparsi tossicità da farmaco (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia del voriconazolo nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. I dati clinici necessari per stabilire la sicurezza della somministrazione endovenosa di idrossipropilbetadex nella popolazione pediatrica sono limitati.



Modo di somministrazione


Voriconazolo Teva Italia 200 mg polvere per soluzione per infusione deve essere ricostituito e diluito (vedere paragrafo 6.6) prima della somministrazione sotto forma di infusione endovenosa. Non deve essere somministrato in bolo.

Domande: Voriconazolo Te va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Voriconazolo Te entro quanto tempo va consumato?

Non conservare a temperatura superiore ai 30° C. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

Domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Voriconazolo Te? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Voriconazolo Te?



Ipersensibilità Si raccomanda cautela quando il voriconazolo viene prescritto a pazienti con ipersensibilità ad altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8).

Durata del trattamento La durata della terapia con la formulazione endovenosa non deve superare i 6 mesi (vedere paragrafo 5.3).

Apparato cardiovascolare Il voriconazolo è stato associato a prolungamento dell’intervallo QTc. Sono stati segnalati rari casi di torsione di punta in pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi positiva per chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipokaliemia e assunzione di farmaci concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto. Il voriconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano condizioni che potrebbero favorire un’aritmia quali:
• Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc
• Cardiomiopatia, in particolare quando è presente un’insufficienza cardiaca
• Bradicardia sinusale
• Aritmie sintomatiche esistenti
• Assunzione concomitante di medicinali che prolungano l’intervallo QTc. Le alterazioni elettrolitiche quali ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con il voriconazolo (vedere paragrafo 4.2). È stato effettuato uno studio in volontari sani per esaminare l’effetto del voriconazolo sull’intervallo QTc con somministrazione di dosi singole fino a 4 volte superiori la dose giornaliera abituale. In nessun soggetto è stato rilevato un intervallo potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico superiore alla soglia di 500 msec (vedere paragrafo 5.1).

Reazioni correlate all’infusione endovenosa Le reazioni collegate all’infusione endovenosa, principalmente arrossamento cutaneo e nausea, sono state osservate durante la somministrazione della formulazione endovenosa di voriconazolo. In base alla gravità dei sintomi, dovrà essere presa in considerazione la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Epatotossicità Negli studi clinici, sono stati segnalati rari casi di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con il voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, con casi di decesso). Episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente in pazienti con gravi condizioni cliniche di base (principalmente neoplasie maligne ematologiche). Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite e ittero, si sono verificate in pazienti nei quali non erano stati identificati altri fattori di rischio. I casi di disfunzione epatica si sono di solito risolti con la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzionalità epatica Nei pazienti in trattamento con voriconazolo si deve monitorare attentamente la tossicità epatica. La gestione clinica deve includere una valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare AST e ALT) all’inizio del trattamento con voriconazolo e almeno una volta alla settimana per il primo mese di trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se in base alla valutazione del rapporto rischio/beneficio il trattamento viene prolungato (vedere paragrafo 4.2), la frequenza di monitoraggio può essere ridotta a cadenza mensile, in assenza di variazioni dei valori della funzionalità epatica. Se i valori delle analisi della funzionalità epatica dovessero aumentare notevolmente, il voriconazolo deve essere sospeso, a meno che, a giudizio del medico, il rapporto rischio/beneficio del trattamento per il paziente non giustifichi l’uso prolungato. La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini sia negli adulti.

Reazioni avverse a carico della vista Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse prolungate a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni avverse renali La presenza di insufficienza renale acuta è stata osservata in pazienti in gravi condizioni in trattamento con voriconazolo. È probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con medicinali nefrotossici e che quindi presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzionalità renale I pazienti dovranno essere monitorati per l’eventuale sviluppo di un’alterata funzionalità renale. Il monitoraggio dovrà includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica.

Monitoraggio della funzionalità pancreatica I pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per la pancreatite acuta (ad es., chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT]) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con il voriconazolo. In questa situazione clinica, può essere preso in considerazione il monitoraggio dell’amilasi o della lipasi sierica.

Reazioni avverse dermatologiche Durante il trattamento con il voriconazolo, i pazienti hanno raramente sviluppato reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens Johnson. Se un paziente sviluppa un’eruzione cutanea deve essere attentamente monitorato e il trattamento con voriconazolo dovrà essere sospeso qualora le lesioni dovessero peggiorare. Inoltre, l’impiego del voriconazolo è stato associato a reazioni cutanee di fototossicità e pseudoporfiria. Si raccomanda che tutti i pazienti, compresi i bambini, evitino l’esposizione alla luce del sole diretta durante il trattamento con voriconazolo e utilizzino misure di protezione adatte, come vestiario e schermi solari con alto fattore di protezione (SPF).

Trattamento a lungo termine Nel caso di un’esposizione a lungo termine (in terapia o profilassi) al voriconazolo, ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere attentamente valutato e i medici devono considerare la necessità di limitare l’esposizione al voriconazolo (vedere paragrafì 4.2 e 5.1)

. Sono stati segnalati i seguenti eventi avversi gravi, in relazione alla terapia a lungo termine con voriconazolo: Il

carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS) è stato segnalato nei pazienti, alcuni dei quali hanno riferito precedenti reazioni fototossiche. Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere richiesto un consulto multidisciplinare e il paziente deve essere inviato dal dermatologo. Deve essere presa in considerazione la sospensione del voriconazolo e l’uso di agenti antimicotici alternativi

. Se si prosegue il trattamento con voriconazolo nonostante il manifestarsi di lesioni legate alla fototossicità, è necessario eseguire una valutazione dermatologica sistematica e periodica, in modo da consentire una tempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose. Il voriconazolo va sospeso qualora si identifichino lesioni cutanee precancerose o un carcinoma a cellule squamose. La

periostite non infettiva con livelli elevati di fluoro e di fosfatasi alcalina è stata segnalata in pazienti sottoposti a trapianto. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e anomalie radiologiche compatibili con periostite, si deve sospendere il voriconazolo dopo il consulto multidisciplinare.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei bambini al di sotto dei due anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafì 4.8 e 5.1). Il voriconazolo è indicato nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni. La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini sia negli adulti. La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e <12 anni di età che presentano malassorbimento e un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa. Le reazioni di fototossicità sono più frequenti nella popolazione pediatrica. In base alle segnalazioni ricevute riguardo a un’evoluzione verso il CCS, in questa popolazione di pazienti sono necessarie rigorose misure di fotoprotezione.Nei bambini che manifestano danni da fotoinvecchiamento cutaneo, quali lentiggini o efelidi, si raccomanda di evitare l’esposizione al sole e di effettuare un follow–up dermatologico, anche successivamente all’interruzione della terapia.

Profilassi Nel caso di insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia (epatotossicità, reazioni cutanee gravi tra cui fototossicità e CCS, disturbi della vista gravi o prolungati e periostite), occorre prendere in considerazione la sospensione del voriconazolo e l’uso di agenti antimicotici alternativi.

Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450) Quando la fenitoina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina. L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).

Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) Quando il voriconazolo viene somministrato insieme a efavirenz, la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e quella di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).

Rifabutina (induttore potente del CYP450) Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo, si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (ad es., uveite). L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).

Ritonavir (induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente non giustifichi l’uso del voriconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della P–gp) La somministrazione concomitante di voriconazolo ed everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus. Attualmente non sono disponibili dati sufficienti per consentire una dose raccomandata in questa situazione (vedere paragrafo 4.5).

Metadone (substrato del CYP3A4) Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di voriconazolo, quando il metadone viene somministrato insieme al voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e degli episodi di tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5).

Oppiacei ad azione breve

(substrati del CYP3A4) La riduzione della dose di alfentanil, fentanil e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella dell’alfentanil e metabolizzati dal CYP3A4 (ad es., sufentanil) deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme al voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché l’emivita dell’alfentanil viene prolungata di 4 volte quando l’alfentanil viene somministrato insieme al voriconazolo e, in uno studio indipendente pubblicato, l’uso concomitante di voriconazolo e fentanil è risultato in un aumento dell’AUC0–∞ media del fentanil, può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (compreso un periodo più lungo di monitoraggio della funzione respiratoria).

Oppiacei a lunga azione (substrati del CYP3A4) La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (ad es., idrocodone), deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme al voriconazolo. Può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (vedere paragrafo 4.5).

Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo di Cmax e dell’AUCτ del voriconazolo in soggetti sani. Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito al fluconazolo (vedere paragrafo 4.5).

Domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Voriconazolo Te? Quali alimenti possono interferire con Voriconazolo Te?

con altri medicinali ed altre forme di interazione Il voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 e inibisce la loro attività. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo ed esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450. Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sono stati effettuati in soggetti sani maschi adulti, con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello stato stazionario. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione. Il voriconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l’intervallo QTc. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata in quanto esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle sostanze metabolizzate dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide) (vedere di seguito e il paragrafo 4.3).

Tabella delle interazioni Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito ("una volta al giorno" è indicato come "QD", "due volte al giorno" come "BID", "tre volte al giorno" come "TID" e "non determinato" come "ND"). La direzione delle frecce per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull’intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80–125%. L’asterisco (*) indica un’interazione reciproca. I parametri AUCt, AUCt and AUC0– Â¥ rappresentano l’area sotto la curva rispettivamente in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con una misurazione rilevabile, e dal tempo zero a infinito. Le interazioni elencate nella tabella sono presentate secondo l’ordine seguente: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio clinico e/o biologico e infine interazioni che non hanno interazioni significative sulla farmacocinetica ma possono essere di interesse clinico in questo ambito terapeutico.


Prodotto medicinale



[meccanismo di interazione]


Interazione

Variazioni della media geometrica (%)


Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante
Astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina e terfenadina

[substrati del CYP3A4]
Sebbene tale interazione non sia stata studiata, l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta. Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Carbamazepina e barbiturici a lunga durata d’azione (ad es., fenobarbital, metilfenobarbital)

[forti induttori del CYP450]
Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che la carbamazepina e i barbiturici a lunga durata d’azione riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Efavirenz (un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa) [induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4]   L’uso di dosi standard di voriconazolo con dosi di efavirenz da 400 mg QD o superiori è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Il voriconazolo può essere somministrato in concomitanza con efavirenz se la dose di mantenimento di voriconazolo è aumentata a 400 mg BID e la dose di efavirenz è diminuita a 300 mg QD. Quando il trattamento con il voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).
Efavirenz 400 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 200 mg BID* Efavirenz 300 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID* Efavirenz Cmax ↑ 38%
Efavirenz AUCτ ↑ 44%
Voriconazolo Cmax ↓ 61%
Voriconazolo AUCτ ↓ 77%
 
Rispetto a efavirenz 600 mg QD, Efavirenz Cmax
Efavirenz AUCτ ↑ 17%
Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax ↑ 23%
Voriconazolo AUCτ ↓ 7%
 
Alcaloidi della segale cornuta (ad es., ergotamina e diidroergotamina)

[substrati del CYP3A4]
Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta e può causare ergotismo. Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Rifabutina

[forte induttore del CYP450]
  L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici non superino i rischi. La dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa BID, o da 200 mg a 350 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID in pazienti di peso inferiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo, si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (ad es., uveite).
300 mg QD Voriconazolo Cmax ↓ 69%
Voriconazolo AUCτ ↓ 78%
300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 350 mg BID)* Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax ↓ 4%
Voriconazolo AUCτ ↓ 32%
300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)* Rifabutina Cmax ↑ 195%
Rifabutina AUCτ ↑ 331%
Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax ↑ 104%
Voriconazolo AUCτ ↑ 87%
Rifampicina (600 mg QD)

[induttore potente del CYP450]
Voriconazolo Cmax ↓ 93% Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Voriconazolo AUCτ ↓ 96%
Ritonavir (inibitore della proteasi)

[forte induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4]
  La somministrazione concomitante di voriconazolo ed elevate dosi di ritonavir (400 mg e oltre BID) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg BID) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente non giustifichi l’uso di voriconazolo.
Dose alta (400 mg BID) Ritonavir Cmax e AUCτ ↔
Voriconazolo Cmax ↓ 66%
Voriconazolo AUCτ ↓ 82%
Dose bassa (100 mg BID)* Ritonavir Cmax ↓ 25%
Ritonavir AUCτ ↓13%
Voriconazolo Cmax ↓ 24%
Voriconazolo AUCτ ↓ 39%
Erba di San Giovanni

[induttore del CYP450; induttore della P–gp] 300 mg TID (somministrata in concomitanza con una dose singola di voriconazolo 400 mg)
In uno studio clinico indipendente pubblicato, Voriconazolo AUC0–∞ ↓ 59% Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Everolimus

[substrato del CYP3A4, substrato della P–gp]
Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di everolimus. La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus (vedere paragrafo 4.4).
Fluconazolo (200 mg QD)

[inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4]
Voriconazolo Cmax ↑ 57% Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito al fluconazolo.
Voriconazolo AUCτ ↑ 79%
Fluconazolo Cmax ND
Fluconazolo AUCτ ND
Fenitoina

[substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450]
  L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici non superino i rischi. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina. La fenitoina può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg EV BID o da 200 mg a 400 mg BID per via orale (da 100 mg a 200 mg BID per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere paragrafo 4.2).
300 mg QD Voriconazolo Cmax ↓ 49%
Voriconazolo AUCτ ↓ 69%
300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)* Fenitoina Cmax ↑ 67%
Fenitoina AUCτ ↑ 81%
Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax ↑ 34%
Voriconazolo AUCτ ↑ 39%
Anticoagulanti    
Warfarin (30 mg in dose singola, somministrato in concomitanza con 300 mg BID di voriconazolo)

[substrato del CYP2C9]
L’incremento massimo del tempo di protrombina è stato circa il doppio. Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina o di eseguire gli ulteriori test idonei della coagulazione e la dose degli anticoagulanti deve essere adattata di conseguenza.
Altri cumarinici orali (ad es., fenprocumone, acenocumarolo) [substrati del CYP2C9, CYP3A4] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei cumarinici, il che può causare un aumento del tempo di protrombina.
Benzodiazepine (ad es., midazolam, triazolam, alprazolam)

[substrati del CYP3A4]
Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 e porti a un effetto sedativo prolungato. Una riduzione della dose di benzodiazepine deve essere considerata.
Immunosoppressori

[substrati del CYP3A4]
   
Sirolimus (2 mg in dose singola) In uno studio indipendente pubblicato, La somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorare attentamente i livelli della stessa. L’aumento dei livelli di ciclosporina è stato associato a nefrotossicità.

Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso. Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre la dose di tacrolimus a un terzo rispetto alla dose di partenza e di monitorare attentamente i livelli dello stesso. L’aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità.

Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso.
Sirolimus Cmax ↑ 6,6 volte
Sirolimus AUC0–∞ ↑ 11 volte
Ciclosporina (in pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene in corso di terapia cronica con ciclosporina) Ciclosporina Cmax ↑ 13%
Ciclosporina AUCτ ↑ 70%
Tacrolimus (0,1 mg/kg in dose singola) Tacrolimus Cmax ↑ 117%
Tacrolimus AUCt ↑ 221%
Oppiacei a lunga durata d’azione

[substrati del CYP3A4]
  La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (ad es., idrocodone) deve essere presa in considerazione. Un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei può essere necessario.
Ossicodone (10 mg in dose singola) In uno studio indipendente pubblicato,
Ossicodone Cmax ↑ 1,7 volte
Ossicodone AUC0–∞ ↑ 3,6 volte
Metadone (32–100 mg QD)

[substrato del CYP3A4]
R–metadone (attivo) Cmax ↑ 31% Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone.
R–metadone (attivo) AUCτ ↑ 47%
S–metadone Cmax ↑ 65%
S–metadone AUCτ ↑ 103%
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

[substrati del CYP2C9]
   
Ibuprofene (400 mg in dose singola) S–Ibuprofene Cmax ↑ 20% Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai FANS. Può essere necessario un aggiustamento della dose dei FANS.
S–Ibuprofene AUC0–∞ ↑ 100%
Diclofenac (50 mg in dose singola) Diclofenac Cmax ↑ 114%
Diclofenac AUC0–∞ ↑ 78%
Omeprazolo (40 mg QD)* [inibitore del CYP2C19; substrato del CYP2C19 e del CYP3A4

]
Omeprazolo Cmax ↑ 116% Non è raccomandato un aggiustamento della dose di voriconazolo. Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in trattamento con omeprazolo alla dose di 40 mg o superiore, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo.
Omeprazolo AUCτ ↑ 280%
Voriconazolo Cmax ↑ 15%
Voriconazolo AUCτ ↑ 41%
Altri inibitori della pompa protonica, che sono substrati del CYP2C19, possono essere inibiti dal voriconazolo, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.
Contraccettivi orali*

[[substrato del CYP3A4; inibitori del CYP2C19

] Noretisterone/etinilestradiolo (1 mg/0,035 mg QD)
Etinilestradiolo Cmax ↑ 36% Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse correlate all’uso dei contraccettivi orali in aggiunta a quelli correlati al voriconazolo.
Etinilestradiolo AUCτ ↑ 61%
Noretisterone Cmax ↑ 15%
Noretisterone AUCτ ↑ 53%
Voriconazolo Cmax ↑ 14%
Voriconazolo AUCτ ↑ 46%
Oppiacei ad azione breve

[substrati del CYP3A4]
  La riduzione della dose di alfentanil, fentanil e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanil e metabolizzati dal CYP3A4 (ad es., sufentanil) deve essere presa in considerazione. Si raccomanda un frequente ed accurato monitoraggio della depressione respiratoria e delle altre reazioni avverse associate agli oppiacei.
Alfentanil (20 mcg/kg in dose singola, in concomitanza con naloxone) In uno studio indipendente pubblicato, Alfentanil AUC0–∞ ↑ 6 volte
Fentanil (5 mcg/kg in dose singola) In uno studio indipendente pubblicato, Fentanil AUC0–∞ ↑ 1,34 volte
Statine (ad es., lovastatina)

[substrati del CYP3A4]
Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata è probabile che il voriconazolo possa aumentare le concentrazioni plasmatiche delle statine metabolizzate dal CYP3A4 e causare rabdomiolisi. Si deve considerare una riduzione della dose delle statine.
Sulfaniluree (ad es., tolbutamide, glipizide, glyburide)

[substrati del CYP2C9]
Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche delle sulfaniluree e causare ipoglicemia. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia. Si deve considerare una riduzione della dose delle sulfaniluree.
Alcaloidi della vinca (ad es., vincristina e vinblastina)

[substrati del CYP3A4]
Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della vinca e può causare neurotossicità. Si deve considerare una riduzione della dose degli alcaloidi della vinca.
Altri inibitori delle proteasi dell’HIV (ad es., saquinavir, amprenavir e nelfinavir)*

[substrati e inibitori del CYP3A4]
Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro mostrano che il voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi dell’HIV, inoltre il metabolismo del voriconazolo può essere inibito dagli inibitori delle proteasi dell’HIV. Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose.
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (ad es., delavirdina, nevirapina)*

[substrati, inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP450

]
Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli NNRTI e che voriconazolo può inibire il metabolismo degli NNRTI. I risultati degli effetti di efavirenz sul voriconazolo suggeriscono che il metabolismo di voriconazolo può essere indotto da un NNRTI. Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose.
Cimetidina (400 mg BID)

[inibitore non specifico del CYP450 con azione di incremento del pH gastrico]
Voriconazolo Cmax ↑ 18% Nessun aggiustamento della dose
Voriconazolo AUCτ ↑ 23%
Digossina (0,25 mg QD)

[substrato della P–gp]
Digossina Cmax Nessun aggiustamento della dose
Digossina AUCτ ↔
Indinavir (800 mg TID)

[inibitore e substrato del CYP3A4

]
Indinavir Cmax Nessun aggiustamento della dose
Indinavir AUCτ ↔
Voriconazolo Cmax
Voriconazolo AUCτ ↔
Antibiotici macrolidici    
Eritromicina (1 g BID)

[inibitore del CYP3A4]
Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔ Nessun aggiustamento della dose
Azitromicina (500 mg QD) Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔
L’effetto del voriconazolo sia sull’azitromicina che sull’eritromicina non è noto.
Acido micofenolico (1 g in dose singola)

[substrato della UDP–glucuronil transferasi]
Acido micofenolico Cmax Nessun aggiustamento della dose
Acido micofenolico AUCt ↔
Prednisolone (60 mg in dose singola)

[substrato del CYP3A4]
Prednisolone Cmax ↑ 11% Nessun aggiustamento della dose
Prednisolone AUC0–∞ ↑ 34%
Ranitidina (150 mg BID)

[aumenta il pH gastrico]
Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔ Nessun aggiustamento della dose

Domande: Quali sono gli effetti collaterali di Voriconazolo Te? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Voriconazolo Te?



Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza del voriconazolo si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2000 soggetti (1655 pazienti arruolati in studi terapeutici e 279 in studi profilattici). Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie maligne ematologiche, pazienti HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani. Settecentocinque (705) pazienti sono stati sottoposti al trattamento con voriconazolo per oltre 12 settimane e 164 di questi sono stati trattati con voriconazolo per oltre 6 mesi. Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state disturbi della vista, piressia, eruzione cutanea, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalità epatica anormale, sofferenza respiratoria e dolore addominale.Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità da lieve a moderata. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base ad età, razza o sesso di appartenenza.

Tabella riepilogativa delle reazioni avverse Poiché la maggior parte degli studi è stata effettuata in aperto, nella tabella sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse che possono avere una relazione di causalità e sono elencate secondo la classificazione per sistemi, organi e frequenza. Le categorie di frequenza sono indicate come: molto comuni (≥1/10); comuni (da ≥1/100 a <1/10); non comuni (da ≥1/1000 a <1/100); rari (da ≥1/10.000 a <1/1000); molto rari (<1/10.000); frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo


Classificazione per sistemi e organi


Reazioni avverse al farmaco


Infezioni ed infestazioni
Comune Gastroenterite, sinusite, gengivite
Non comune Colite pseudomembranosa, linfangite, peritonite


Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Frequenza non nota Carcinoma a cellule squamose*


Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune Agranulocitosi, pancitopenia, trombocitopenia, anemia
Non comune Coagulazione intravasale disseminata, insufficienza midollare, leucopenia, linfoadenopatia, eosinofilia


Disturbi del sistema immunitario
Comune Ipersensibilità
Non comune Reazione anafilattoide


Patologie endocrine
Non comune Insufficienza surrenale, ipotiroidismo
Raro Ipertiroidismo


Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune Edema periferico
Comune Ipoglicemia, ipokaliemia, iponatremia


Disturbi psichiatrici
Comune Depressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, stato confusionale


Patologie del sistema nervoso
Molto comune Cefalea
Comune Convulsioni, tremore, parestesia, ipertonia, sonnolenza, sincope, capogiri
Non comune Edema cerebrale, encefalopatia, disturbo extrapiramidale, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia, nistagmo
Raro Encefalopatia epatica, sindrome di Guillain–Barre


Patologie dell’occhio
Molto comune Disturbi visivi (incluse visione offuscata [vedere paragrafo 4.4], cromatopsia e fotofobia)
Comune Emorragia retinica
Non comune Crisi oculogira, disturbo del nervo ottico (inclusa neurite ottica, vedere paragrafo 4.4.), papilledema (vedere paragrafo 4.4.), sclerite, blefarite, diplopia
Raro Atrofia ottica, opacità corneale


Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune Ipoacusia, vertigini, tinnito


Patologie cardiache
Comune Aritmia sopraventricolare, tachicardia, brachicardia
Non comune Fibrillazione ventricolare, extrasistole ventricolare, tachicardia sopraventricolare, tachicardia ventricolare
Raro Torsioni di punta, blocco atrioventricolare completo, blocco di branca, ritmo nodale


Patologie vascolari
Comune Ipotensione, flebite
Non comune Tromboflebite


Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune Sofferenza respiratoria
Comune Sindrome da sofferenza respiratoria acuta, edema polmonare


Patologie gastrointestinali
Molto comune Dolore addominale, nausea, vomito, diarrea
Comune Dispepsia, stipsi, cheilite
Non comune Pancreatite, duodenite, glossite, lingua tumefatta


Patologie epatobiliari
Molto comune test di funzionalità epatica alterati (compreso AST, ALT, fosfatasi alcalina, gamma–glutamil transpeptidasi [GGT], lattato deidrogenasi [LDH], bilirubina)
Comune Ittero, ittero colestatico, epatite
Non comune Insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite, colelitiasi


Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune Eruzione cutanea
Comune Dermatite esfoliativa, eruzione maculopapulare, prurito, alopecia, eritema
Non comune Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens–Johnson, eritema multiforme, angioedema, psoriasi, orticaria, dermatite allergica, fototossicità, esantema maculare, esantema papulare, porpora, eczema
Raro Pseudoporfiria, eruzione fissa da farmaci
Frequenza non nota Lupus eritematoso cutaneo*


Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune Dolore dorsale
Non comune Artrite
Frequenza non nota Periostite*


Patologie renali ed urinarie
Comune Insufficienza renale acuta, ematuria
Non comune Necrosi tubulare renale, proteinuria, nefrite


Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune Piressia
Comune Dolore toracico, edema della faccia, astenia, malattia simil–influenzale, brividi
Non comune Reazione in sede d’iniezione


Esami diagnostici
Comune Aumento della creatinina nel sangue
Non comune Prolungamento dell’intervallo QTc all’elettrocardiogramma, urea ematica aumentata, aumento del colesterolo ematico
*Eventi indesiderati identificati durante l’utilizzo post–marketing.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Disturbi visivi Negli studi clinici, i casi di compromissione della vista sono stati molto comuni con il voriconazolo. Negli studi terapeutici, i disturbi della vista correlati al trattamento con voriconazolo sono stati molto comuni. In questi studi, con un trattamento sia a breve termine sia a lungo termine, circa il 21% dei soggetti ha riportato alterazione/aumento della percezione visiva, offuscamento della vista, alterata percezione dei colori o fotofobia. Questi disturbi della vista sono stati transitori e completamente reversibili e la maggior parte si sono risolti spontaneamente nell’arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista. È stato osservato che tali effetti si attenuano con il proseguimento del trattamento con voriconazolo. I disturbi della vista sono stati generalmente lievi, solo raramente hanno richiesto la sospensione del trattamento e non sono stati associati a sequenze a lungo termine. I disturbi della vista possono essere associati a concentrazioni plasmatiche e/o dosi maggiori.Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato all’interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto del voriconazolo sulla funzione della retina, il voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del tracciato all’elettroretinogramma (ERG). L’ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all’ERG non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sono risolte completamente quando il voriconazolo è stato sospeso. Ci sono state segnalazioni post–marketing di reazioni avverse prolungate a carico della vista (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni dermatologiche Le reazioni dermatologiche si sono verificate comunemente nei pazienti trattati con il voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base ed assumevano contemporaneamente altri farmaci. La maggior parte dei casi di eruzione cutanea è stata di intensità da lieve a moderata. I pazienti hanno raramente sviluppato gravi reazioni cutanee, tra cui sindrome di Stevens–Johnson, necrolisi epidermica tossica ed eritema multiforme durante il trattamento con voriconazolo. Se un paziente sviluppa un’eruzione cutanea deve essere attentamente monitorato e il trattamento con voriconazolo dovrà essere sospeso qualora le lesioni dovessero peggiorare. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle in pazienti trattati con voriconazolo per periodi prolungati; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4).

Test di funzionalità epatica Nel programma clinico con il voriconazolo, l’incidenza complessiva di significative alterazioni delle transaminasi è stata del 13,5% (258/1918) nei soggetti trattati con il voriconazolo. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate a concentrazioni plasmatiche e/o dosi maggiori. La maggior parte delle alterazioni riscontrate ai test di funzionalità epatica si sono risolte nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del trattamento. Il trattamento con il voriconazolo è stato associato non frequentemente a casi gravi di epatotossicità in pazienti con altre condizioni di base gravi. Tra questi, ci sono stati alcuni casi di ittero e rari casi di epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso del paziente (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni correlate all’infusione endovenosa Durante l’infusione della formulazione endovenosa di voriconazolo in soggetti sani sono state riportate reazioni anafilattoidi incluse rossore, febbre, sudorazione, tachicardia, costrizione toracica, dispnea, malore, nausea, prurito ed eruzione cutanea. I sintomi sono comparsi immediatamente quando è iniziata l’infusione endovenosa (vedere paragrafo 4.4.).

Profilassi In uno studio "in aperto", comparativo e multicentrico per il confronto di voriconazolo e itraconazolo, come profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile, la sospensione definitiva di voriconazolo a causa di eventi avversi è stata segnalata nel 39,3% dei casi rispetto al 39,6% dei casi per il braccio con itraconazolo. Eventi avversi di natura epatica emersi durante la terapia hanno comportato la sospensione definitiva del farmaco dello studio per 50 soggetti (21,4%) trattati con voriconazolo e per 18 soggetti (7,1%) trattati con itraconazolo.

Popolazione pediatrica La sicurezza del voriconazolo è stata studiata in 285 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni trattati con voriconazolo in studi di farmacocinetica (127 pazienti pediatrici) ed in programmi per uso compassionevole (158 pazienti pediatrici). Il profilo delle reazioni avverse in questi 285 pazienti pediatrici è risultato simile a quello osservato negli adulti. I dati post–marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare l’eritema) possono verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con il voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con il voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmia (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), eruzione cutanea (1) e papilledema (1). Durante la fase post–marketing sono stati segnalati casi di pancreatite in pazienti pediatrici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Voriconazolo Te? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Voriconazolo Te?

Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti questi casi si sono verificati in pazienti pediatrici che hanno ricevuto il farmaco per via endovenosa ad una dose cinque volte superiore alla massima dose raccomandata. La sola reazione avversa che si è verificata è stata un singolo caso di fotofobia della durata di 10 minuti. Non si conosce l’antidoto per il voriconazolo. Il voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. L’eccipiente per la solubilità endovenosa (idrossipropilbetadex) viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 37,5±24 ml/min. In caso di sovradosaggio, la dialisi può essere di aiuto per eliminare il voriconazolo e l’idrossipropilbetadex dall’organismo.

Domande: Voriconazolo Te si può prendere in gravidanza? Voriconazolo Te si può prendere durante l'allattamento?



Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull’uso del voriconazolo nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Il voriconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto.

Donne in età fertile Durante il trattamento, le donne in età fertile devono adottare sempre misure contraccettive sicure.

Allattamento L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata. L’allattamento deve essere sospeso quando viene avviato il trattamento con il voriconazolo

.

Fertilità In uno studio sugli animali non è stata dimostrata alcuna limitazione della fertilità in ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).
Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici. Codice ATC: J02AC03.

Meccanismo d’azione Il voriconazolo è un antimicotico triazolico. Il suo meccanismo d’azione principale è l’inibizione della demetilazione del 14 alfa–lanosterolo mediata dal citocromo P450 fungino, una fase essenziale della biosintesi dell’ergosterolo fungino. L’accumulo dei 14 alfa–metil–steroli è correlato alla conseguente perdita dell’ergosterolo nella membrana cellulare fungina e potrebbe essere alla base dell’attività antifungina del voriconazolo. È risultato evidente che il voriconazolo è più selettivo per gli enzimi del citocromo P–450 fungino che per i vari sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

Correlazione farmacocinetica–farmacodinamica In 10 studi terapeutici, il valore mediano delle concentrazioni plasmatiche medie e massime nei singoli soggetti calcolata in tutti gli studi è stato rispettivamente pari a 2425 ng/ml (range inter–quartile da 1193 a 4380 ng/ml) e 3742 ng/ml (range inter–quartile da 2027 a 6302 ng/ml). Negli studi clinici non è stata trovata una correlazione positiva tra concentrazione plasmatica media, massima o minima ed efficacia e questa correlazione non è stata valutata negli studi sulla profilassi. Le analisi di farmacocinetica–farmacodinamica dei dati ottenuti dagli studi clinici hanno identificato associazioni positive tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e sia le alterazioni dei test di funzionalità epatica sia i disturbi della vista. Aggiustamenti delle dosi non sono stati valutati negli studi sulla profilassi.

Efficacia e sicurezza clinica Il voriconazolo in vitro mostra un’attività antimicotica ad ampio spettro con un’elevata potenza antifungina nei confronti delle specie di Candida (inclusa la C. krusei, resistente al fluconazolo e i ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e un’attività fungicida nei confronti di tutte le specie di Aspergillus studiate. Inoltre, il voriconazolo mostra un’attività fungicida in vitro nei confronti di patogeni fungini emergenti, inclusi quelli come lo Scedosporium o il Fusarium che hanno una sensibilità limitata agli antimicotici attualmente disponibili. L’efficacia clinica (definita come risposta parziale o completa) è stata dimostrata per Aspergillus spp., tra cui A. flavus, A. fumigatus, A. terreus. A. niger, A nidulans; per Candida spp., incluse C. albicans,

C. glabrata,

C. krusei,

C. parapsilosis e

C. tropicalis e un numero limitato di

C. dubliniensis,

C. inconspicua e

C. guilliermondii; per

Scedosporium spp., inclusi

S. apiospermum,

S. prolificans e per

Fusarium spp. Le altre infezioni micotiche trattate (con risposta spesso parziale o completa) includono casi isolati di Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluso P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon spp., incluse le infezioni da T. beigelii. L’attività in vitro nei confronti di ceppi fungini di isolamento clinico è stata osservata per Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. e Histoplasma capsulatum, con la maggior parte dei ceppi inibiti da concentrazioni di voriconazolo comprese tra 0,05 e 2 mcg/ml. È stata dimostrata l’attività

in vitro nei confronti dei seguenti patogeni, ma non se ne conosce la rilevanza clinico:

Curvularia spp.e

Sporothrix spp

. Breakpoint I campioni per le colture fungine e per altri importanti test di laboratorio (sierologia, istopatologia) devono essere ottenuti prima di avviare il trattamento per poter isolare e identificare i microrganismi responsabili dell’infezione. Il trattamento può essere avviato prima che i risultati delle colture e degli altri test di laboratorio siano disponibili; tuttavia, una volta che i risultati sono disponibili, la terapia antinfettiva dovrà essere modificata di conseguenza. Le specie fungine patogene più frequentemente coinvolte nel causare infezioni nell’uomo comprendono C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. Krusei; tutte mostrano minime concentrazioni inibenti (MIC) inferiori a 1 mg/L nei confronti del voriconazolo. Tuttavia, l’attività in vitro del voriconazolo nei confronti di varie specie di Candida non è uniforme. Nello specifico, per C. glabrata, le MIC del voriconazolo dei ceppi resistenti al fluconazolo sono proporzionalmente più elevate di quelle relative dei ceppi sensibili al fluconazolo. Pertanto, deve essere fatto ogni tentativo di identificazione della specie di Candida. Se è disponibile un test di sensibilità in vitro agli antifungini, i risultati delle MIC possono essere interpretati utilizzando i breakpoint stabiliti dall’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Breakpoint EUCAST


Specie di Candida


Breakpoint MIC (mg/L)


≤S (Sensibile)


>R (Resistente)


Candida albicans¹
0,125 0,125


Candida tropicalis¹
0,125 0,125


Candida parapsilosis¹
0,125 0,125


Candida glabrata²
Evidenza insufficiente


Candida krusei³
Evidenza insufficiente


Altre

Candida spp.4
Evidenza insufficiente
¹ Ceppi con valori di MIC superiori al breakpoint Sensibile (S) sono rari o non ancora riportati. I test di identificazione e sensibilità antimicrobica su questi ceppi fungini di isolamento clinico devono essere ripetuti e, se il risultato è confermato, il ceppo isolato deve essere inviato ad un laboratorio di riferimento.
² Negli studi clinici, la risposta al voriconazolo nei pazienti con infezioni da

C glabrata è stata del 21% più bassa rispetto a

C. albicans, C. parapsilosis e

C. tropicalis. Tuttavia, questa ridotta risposta non era correlata a MIC elevate.
³ Negli studi clinici, la risposta al voriconazolo nelle infezioni da

C. krusei è stata simile a quella nelle infezioni da

C. albicans, C. parapsilosis e

C. tropicalis. Tuttavia, poiché ci sono stati solo 9 casi disponibili per l’analisi EUCAST, attualmente vi è insufficiente evidenza per stabilire breakpoint clinici per

C. krusei.
EUCAST non ha determinato breakpoint non correlati ad altre specie di

Candida per il voriconazolo.


Esperienza clinica Il successo clinico in questo paragrafo è definito come risposta parziale o completa.

Infezioni da

Aspergillus

– efficacia in pazienti con aspergillosi e prognosi infausta Il voriconazolo possiede un’attività fungicida in vitro nei confronti di Aspergillus spp. L’efficacia e l’aumento della sopravvivenza nei pazienti in terapia con voriconazolo rispetto a quelli trattati con amfotericina B convenzionale nel trattamento primario dell’aspergillosi acuta invasiva è stata dimostrata in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, effettuato su 277 pazienti immunocompromessi, trattati per 12 settimane. Il voriconazolo è stato somministrato per via endovenosa con una dose di carico di 6 mg/kg ogni 12 ore per le prime 24 ore, seguita da una dose di mantenimento di 4 mg/kg ogni 12 ore per almeno 7 giorni. La terapia è stata quindi sostituita con la formulazione per via orale, ad una dose di 200 mg ogni 12 ore. La durata mediana della terapia con voriconazolo per via endovenosa è stata di 10 giorni (range 2–85 giorni). Dopo la terapia con voriconazolo per via endovenosa, la durata mediana della terapia con voriconazolo per via orale è stata di 76 giorni (range 2–232 giorni). Una risposta globale soddisfacente (risoluzione completa o parziale di tutti i sintomi, segni attribuibili, anomalie radiografiche/broncoscopiche presenti al basale) è stata riscontrata nel 53% dei pazienti trattati con voriconazolo rispetto al 31% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto. La percentuale di sopravvivenza per il voriconazolo a 84 giorni è stata significativamente superiore a quella rilevata per il farmaco di confronto ed un beneficio clinicamente e statisticamente significativo è stato osservato a favore di voriconazolo sia per l’intervallo di tempo intercorso fino al momento del decesso sia per il tempo intercorso fino alla sospensione del trattamento a causa della tossicità del farmaco. Questo studio ha confermato i risultati di un precedente studio prospettico in cui era stato ottenuto un esito positivo in soggetti con fattori di rischio per una prognosi infausta, inclusa la malattia del trapianto contro l’ospite e, in particolare, le localizzazioni cerebrali (normalmente associate ad una mortalità di circa il 100%). Questi studi hanno incluso il trattamento dell’aspergillosi con localizzazione cerebrale, sinusale, polmonare e disseminata in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo e di organo solido, con neoplasie maligne ematologiche, cancro ed AIDS.

Candidemia in pazienti non neutropenici L’efficacia del voriconazolo rispetto al regime con amfotericina B seguito dal fluconazolo nel trattamento primario della candidemia è stata dimostrata in uno studio di confronto in aperto. Sono stati inclusi nello studio 370 pazienti non neutropenici (età superiore a 12 anni) con candidemia documentata, 248 dei quali trattati con voriconazolo. Per 9 pazienti nel gruppo voriconazolo e 5 nel gruppo amfotericina B seguita da fluconazolo è stata inoltre dimostrata la presenza di un’infezione micotica dei tessuti profondi documentata. I pazienti con insufficienza renale sono stati esclusi dallo studio. La durata mediana del trattamento è stata di 15 giorni per entrambi i bracci di trattamento. Nell’analisi primaria il successo clinico, valutato in cieco da un Comitato di Revisione dei Dati (CRD) per lo studio dei medicinali, è stato definito come risoluzione/miglioramento di tutti i segni e sintomi clinici di infezione con eradicazione di Candida dal sangue e dai tessuti profondi infetti 12 settimane dopo il termine del trattamento. I pazienti che non sono stati valutati 12 settimane dopo il termine del trattamento sono stati considerati come fallimenti. In questa analisi, il successo clinico è stato riscontrato nel 41% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento. In un’analisi secondaria, la valutazione adottata dal Comitato di Revisione dei Dati (CRD), che ha tenuto conto delle condizioni cliniche del paziente all’ultima visita eseguita secondo il calendario previsto dallo studio (fine del trattamento oppure 2, 6 o 12 settimane dopo la fine del trattamento), ha mostrato un successo clinico del voriconazolo rispetto a un regime di trattamento con amfotericina B seguita da fluconazolo pari al 65% e 71% rispettivamente. La valutazione dello sperimentatore del successo clinico ad ognuna delle visite previste dallo studio è illustrata nella seguente tabella.




Visita prevista




V

oriconazolo




(

N=

248)




Amfotericina B




→ fluconazolo




(

N=

122)




Fine trattamento




178 (72 %)




88 (72 %)




2 settimane dopo la fine del trattamento




125 (50 %)




62 (51 %)




6 settimane dopo la fine del trattamento




104 (42 %)




55 (45 %)




12 settimane dopo la fine del trattamento




104 (42 %)




51 (42 %)


Infezioni gravi da

Candida

refrattarie Lo studio ha incluso 55 pazienti con infezioni sistemiche gravi da Candida refrattarie (incluse candidemia, candidiasi disseminata e altre candidiasi invasive) nelle quali il precedente trattamento antimicotico, in particolare con fluconazolo, non era stato efficace. In 24 pazienti è stata ottenuta una risposta positiva (in 15 casi la risposta è stata completa e in 9 casi è stata parziale). Nelle specie non albicans resistenti al fluconazolo è stato riscontrato un esito positivo in 3 casi su 3 di C. krusei (risposta completa) ed in 6 casi su 8 di C. glabrata (5 risposte complete, 1 risposta parziale). I dati di efficacia clinica sono supportati da un numero limitato di dati sulla sensibilità.

Infezioni da

Scedosporium

e

Fusarium È stato dimostrato che il voriconazolo è efficace nei confronti dei seguenti patogeni fungini rari.

Scedosporium spp.: Una risposta positiva alla terapia con voriconazolo è stata riscontrata in 16 (6 risposte complete e 10 parziali) dei 28 pazienti con infezioni da

S. apiospermum e in 2 (in entrambi i casi risposte parziali) dei 7 pazienti con infezioni da

S. prolificans. Inoltre, una risposta positiva è stata riscontrata in 1 dei 3 pazienti con infezioni causate da più di un microrganismo, incluso lo Scedosporium spp.

Fusarium spp.: sette pazienti su 17 (3 risposte complete e 4 parziali) sono stati trattati con successo con il voriconazolo. Di questi 7 pazienti, 3 presentavano un’infezione oculare, 1 sinusale e 3 avevano un’infezione disseminata. Altri quattro pazienti con fusariosi avevano un’infezione causata da diversi microrganismi; in due di loro l’esito del trattamento è stato positivo. La maggior parte dei pazienti in terapia con voriconazolo per il trattamento delle suddette rare infezioni erano stati intolleranti o refrattari a precedenti terapie antimicotiche.

Profilassi primaria di infezioni fungine invasive – Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali (HSCT) senza una precedente infezione fungina invasiva (IFI) certa o probabile Il voriconazolo è stato messo a confronto con l’itraconazolo come profilassi primaria in uno studio in aperto, comparativo, multicentrico su adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile. Il successo dello studio è stato definito come la capacità di continuare la profilassi con il farmaco dello studio per 100 giorni dopo il trapianto (HSCT) (senza interruzioni >14 giorni) e la sopravvivenza senza l’insorgenza di una IFI certa o probabile per 180 giorni dopo il trapianto (HSCT).Il gruppo MITT (Modified Intent–To– Treat) comprendeva 465 pazienti che erano stati sottoposti a trapianto allogenico (HSCT) di cui il 45% con leucemia mieloide acuta (LMA). Il 58% dei pazienti seguiva un regime di condizionamento mieloablativo. La profilassi con il farmaco dello studio è iniziata immediatamente dopo il trapianto (HSCT): a 224 pazienti è stato somministrato voriconazolo e a 241 pazienti itraconazolo.La durata media della profilassi con il farmaco dello studio è stata di 96 giorni per voriconazolo e 68 giorni per itraconazolo nel gruppo MITT. I tassi di successo e altri endpoint secondari sono riportati nella seguente tabella.


Endpoint dello studio


Voriconazolo

N=224


Itraconazolo

N=241


Differenza tra le proporzioni e intervallo di confidenza (IC) del 95%




P–value
Successo al Giorno 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** 0,0002**
Successo al Giorno 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** 0,0006**
Completati almeno 100 giorni di profilassi con il farmaco in studio 120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,0015
Sopravvivenza al Giorno 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (–6,6 %, 7,4 %) 0,9107
IFI provata o probabile sviluppata prima del Giorno 180 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) –0,7 % (–3,1 %, 1,6 %) 0,5390
IFI provata o probabile sviluppata prima del Giorno 100 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) –0,8 % (–2,8 %, 1,3 %) 0,4589
IFI provata o probabile sviluppata durante la somministrazione del farmaco in studio 0 3 (1,2 %) –1,2 % (–2,6 %, 0,2 %) 0,0813
* Endpoint primario dello studio ** Differenza tra le proporzioni, intervallo di confidenza (IC) del 95% e p–value ottenuti dopo la correzione per randomizzazione Il tasso di insorgenza di IFI prima del Giorno 180 e l’endpoint primario dello studio, rappresentato dal Successo al Giorno 180, per i pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) e sottoposti a regime di condizionamento mieloloablativo, rispettivamente, sono riportati nella seguente tabella:

LMA


Endpoint dello studio


Voriconazolo

(N=98)


Itraconazolo

(N=109)


Differenza tra le proporzioni e intervallo di confidenza (IC) del 95%
Insorgenza IFI – Giorno 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) –0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **
Successo al Giorno 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***
* Endpoint primario dello studio ** Non–inferiorità dimostrata con un margine del 5%** Differenza tra le proporzioni e intervallo di confidenza (IC) del 95% ottenuta dopo la correzione per randomizzazione Regimi di condizionamento mieloablativo


Endpoint dello studio


Voriconazolo

(N=125)


Itraconazolo

(N=143)


Differenza tra le proporzioni e intervallo di confidenza (IC) del 95%
Insorgenza IFI – Giorno 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) –0,5% (–3,7 %, 2,7 %) **
Successo al Giorno 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1% (8,5 %, 31,7 %)***
* Endpoint primario dello studio ** Non–inferiorità dimostrata con un margine del 5%** Differenza tra le proporzioni e intervallo di confidenza (IC) del 95% ottenuta dopo la correzione per randomizzazione

Profilassi secondaria di IFI – Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) con precedente infezione fungina invasiva (IFI) certa o probabile Il voriconazolo è stato studiato come farmaco di profilassi secondaria in uno studio in aperto, non– comparativo, multicentrico su pazienti adulti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) con precedente IFI certa o probabile. L’endpoint primario era il tasso di insorgenza di IFI certa o probabile durante il primo anno dopo HSCT.Il gruppo MITT comprendeva 40 pazienti con precedente IFI, tra cui 31 con aspergillosi, 5 con candidiasi e 4 con altri tipi di IFI. La durata media della profilassi con il farmaco dello studio è stata di 95,5 giorni per il gruppo MITT. Una IFI certa o probabile si è sviluppata nel 7,5% (3/40) dei pazienti durante il primo anno dopo HSCT, tra cui un paziente con candidemia, uno con scedosporiosi (entrambi recidive di una precedente IFI) e uno con zigomicosi. Il tasso di sopravvivenza è stato dell’80,0% (32/40) al Giorno 180 e del 70,0% (28/40) dopo 1 anno.

Durata del trattamento Negli studi clinici, 705 pazienti sono stati trattati con il voriconazolo per oltre 12 settimane e 164 di questi hanno assunto il farmaco per oltre 6 mesi.

Popolazione pediatrica Sessantuno pazienti pediatrici di età compresa tra 9 mesi e 15 anni con infezioni fungine invasive accertate o probabili sono stati trattati con il voriconazolo. Questa popolazione includeva 34 pazienti di età compresa tra 2 e < 12 anni e 20 pazienti tra 12 e 15 anni. La maggior parte (57/61) non aveva risposto a precedenti terapie antimicotiche. Gli studi terapeutici hanno incluso 5 pazienti di età 12–15 anni, mentre gli altri pazienti hanno ricevuto il voriconazolo nell’ambito dei programmi sull’uso compassionevole. Le malattie di base in questi pazienti includevano neoplasie ematologiche (27 pazienti) e malattia granulomatosa cronica (14 pazienti). L’infezione micotica maggiormente trattata è stata l’aspergillosi (43/61; 70%).

Studi clinici sull’intervallo QTc È stato effettuato uno studio randomizzato, in crossover, in dose singola verso placebo per valutare l’effetto sull’intervallo QTc in volontari sani trattati con ketoconazolo e con tre dosi di voriconazolo somministrato per via orale. Rispetto al basale, il valore medio degli incrementi massimi dell’intervallo QTc aggiustati per il placebo dopo somministrazione di 800, 1200 e 1600 mg di voriconazolo è stato rispettivamente pari a 5,1, 4,8 e 8,2 msec per voriconazolo e 7,0 msec per ketoconazolo 800 mg. Nessun soggetto in nessun gruppo ha riportato un incremento dell’intervallo QTc ≥60 msec rispetto al basale. Nessun paziente ha riportato un intervallo al di sopra della soglia di 500 msec potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico.


Caratteristiche farmacocinetiche generali La farmacocinetica del voriconazolo è stata studiata in soggetti sani, in popolazioni speciali e nei pazienti. Durante la somministrazione orale di dosi da 200 mg o 300 mg due volte al giorno per 14 giorni in pazienti a rischio di aspergillosi (principalmente pazienti con neoplasie maligne dei tessuti linfatici ed emopoietici), le caratteristiche farmacocinetiche osservate di assorbimento rapido e costante, accumulo e farmacocinetica non lineare erano in accordo con quelle osservate nei volontari sani. La farmacocinetica del voriconazolo non è lineare a causa della saturazione del suo metabolismo. Per questo motivo, quando si aumentano le dosi si osserva un’esposizione al farmaco che non è proporzionale alla dose, ma bensì maggiore. Si calcola che in media un incremento della dose orale da 200 mg due volte al giorno a 300 mg due volte al giorno porti ad un aumento di 2,5 volte nell’esposizione al farmaco (AUCt). La dose di mantenimento per via orale di 200 mg (o 100 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un’esposizione al voriconazolo simile alla somministrazione di 3 mg/kg per via endovenosa. Una dose di mantenimento per via orale di 300 mg (o 150 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un’esposizione simile alla somministrazione di 4 mg/kg per via endovenosa. Quando si somministrano le dosi di carico raccomandate per via endovenosa o orale, le concentrazioni plasmatiche prossime allo steady–state vengono raggiunte entro le prime 24 ore dalla somministrazione. Se non viene somministrata la dose di carico, l’accumulo si verifica con la somministrazione di dosi multiple due volte al giorno e le concentrazioni steady–state di voriconazolo vengono raggiunte entro il sesto giorno nella maggior parte dei soggetti. La sicurezza a lungo termine dell’idrossipropilbetadex è limitata a 21 giorni (250 mg/kg/giorno).

Assorbimento Voriconazolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale e le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) vengono raggiunte 1–2 ore dalla somministrazione. È stata stimata una biodisponibilità assoluta di voriconazolo dopo somministrazione orale pari al 96%. Quando si somministrano dosi multiple di voriconazolo insieme ad un pasto ricco di grassi la Cmax e la AUCt si riducono rispettivamente del 34% e del 24%. L’assorbimento del voriconazolo non viene modificato dalle alterazioni del pH gastrico.

Distribuzione Il volume di distribuzione del voriconazolo allo steady–state è pari a 4,6 L/kg, il che suggerisce un’ampia distribuzione nei tessuti. Il legame con le proteine plasmatiche è pari al 58%. I campioni del liquido cerebrospinale prelevati da otto pazienti in un programma di studio per uso compassionevole hanno evidenziato concentrazioni rilevabili di voriconazolo in tutti i pazienti.

Biotrasformazione Gli studi in vitro hanno dimostrato che il voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi epatici del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. La variabilità inter–soggetto della farmacocinetica del voriconazolo è elevata. Gli studi in vivo indicano che il CYP2C19 è considerevolmente coinvolto nel metabolismo del voriconazolo. Questo enzima presenta un polimorfismo genetico. Ad esempio, si prevede che il 15–20% delle popolazioni asiatiche siano scarsi metabolizzatori. Per la popolazione caucasica e per quella afro–americana si prevede che gli scarsi metabolizzatori siano il 3–5%. Gli studi condotti su soggetti sani caucasici e giapponesi hanno dimostrato che gli scarsi metabolizzatori presentano, in media, un’esposizione al voriconazolo 4 volte maggiore (AUCt) rispetto alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori. I soggetti che sono buoni metabolizzatori eterozigoti presentano un’esposizione al voriconazolo in media 2 volte superiore alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori. Il principale metabolita è il N–ossido, che rappresenta il 72% dei metaboliti radiomarcati in circolo nel plasma. Questo metabolita possiede una attività antimicotica minima e pertanto non contribuisce all’efficacia complessiva del voriconazolo.

Eliminazione Il voriconazolo viene eliminato per via epatica e meno del 2% della dose viene eliminato immodificato nelle urine. Dopo somministrazione di una dose radiomarcata di voriconazolo, circa l’80% della radioattività si ritrova nelle urine dopo somministrazione multipla per via endovenosa e l’83% nelle urine dopo somministrazione multipla per via orale. La maggior parte (> 94%) della radioattività totale viene escreta nelle prime 96 ore dopo somministrazione orale o endovenosa. L’emivita terminale del voriconazolo dipende dalla dose ed è circa di 6 ore dopo somministrazione di 200 mg (via orale). Poiché la farmacocinetica non è lineare, l’emivita terminale non è utile per prevedere l’accumulo o l’eliminazione del voriconazolo.

Farmacocinetica in gruppi specifici di pazienti

Sesso In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUCt in donne sane giovani sono state rispettivamente dell’83% e del 113% più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti maschi sani giovani (18–45 anni). Nello stesso studio, non sono state riscontrate differenze significative nella Cmax e AUCτ tra soggetti sani maschi anziani e donne sane anziane (età ³65 anni). Nel programma clinico non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base al sesso dei pazienti. Il profilo di sicurezza e le concentrazioni plasmatiche osservate nei pazienti maschi e femmine erano sovrapponibili. Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose in base al sesso di appartenenza.

Anziani In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e AUCτ in soggetti sani maschi anziani (età ³65 anni) sono state del 61% e 86% rispettivamente più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti sani maschi giovani (18–45 anni). Non sono state osservate differenze significative nella Cmax e AUCτ tra donne sane anziane (età ≥65 anni) e donne sane giovani (18–45 anni). Negli studi terapeutici non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base all’età. È stata osservata una correlazione tra concentrazioni plasmatiche ed età. Il profilo di sicurezza del voriconazolo nei pazienti giovani ed anziani è simile e pertanto non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica Le dosi raccomandate nei bambini e nei pazienti adolescenti si basano su un’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione ottenuti da 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e <12 anni e 26 pazienti adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e <17 anni. In 3 studi pediatrici di farmacocinetica sono state valutate dosi multiple di 3, 4, 6, 7 e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa e dosi multiple di 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg due volte al giorno per via orale (utilizzando la polvere per sospensione orale). In uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti adolescenti sono state valutate dosi di carico per via endovenosa di 6 mg/kg due volte/die al primo giorno, seguite da una dose per via endovenosa di 4 mg/kg due volte/die e per via orale di 300 mg in compresse due volte/die. Maggiore variabilità interindividuale è stata osservata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti. Un confronto dei dati di farmacocinetica nelle popolazioni di pazienti pediatrici e adulti ha dimostrato che l’esposizione totale prevista (AUCt) nei bambini, a seguito della somministrazione di una dose di carico di 9 mg/kg per via endovenosa, era paragonabile a quella riscontrata negli adulti, a seguito della somministrazione di una dose di carico di 6 mg/kg per via endovenosa. Le esposizioni totali previste nei bambini, a seguito della somministrazione di dosi di mantenimento di 4 e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa, erano paragonabili a quelle riscontrate negli adulti, a seguito della somministrazione di dosi rispettivamente di 3 e 4 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa. L’esposizione totale prevista nei bambini, a seguito della somministrazione di una dose di mantenimento di 9 mg/kg (fino ad un massimo di 350 mg) due volte al giorno per via orale, è risultata paragonabile a quella riscontrata negli adulti, a seguito della somministrazione di 200 mg due volte al giorno per via orale. La somministrazione di una dose di 8 mg/kg per via endovenosa determinerà un’esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale. La dose di mantenimento per via endovenosa più elevata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti riflette la maggiore capacità di eliminazione dei pazienti pediatrici a causa di un rapporto maggiore tra massa epatica e peso corporeo. Tuttavia, la biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa. Le esposizioni al voriconazolo nella maggior parte dei pazienti adolescenti sono risultate paragonabili a quelle riscontrate negli adulti che ricevevano gli stessi regimi posologici. Tuttavia, un’esposizione più bassa al voriconazolo è stata osservata in alcuni giovani adolescenti con un basso peso corporeo rispetto agli adulti. È probabile che questi soggetti possano metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adolescenti/adulti. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni e di peso corporeo inferiore a 50 kg devono ricevere le dosi indicate per i bambini (vedere paragrafo 4.2).

Danno renale In uno studio in dose singola per via orale (200 mg) effettuato in soggetti con normale funzionalità renale e in soggetti con compromissione della funzionalità renale di grado moderato (clearance della creatinina 41–60 ml/min) o grave (clearance della creatinina <20 ml/min), la farmacocinetica del voriconazolo non è stata modificata in modo significativo dalla compromissione renale. Il legame del voriconazolo con le proteine plasmatiche è simile in soggetti con diversi gradi di compromissione renale. Vedere le raccomandazioni sulla posologia e sul monitoraggio riportate nei paragrafi 4.2 e 4.4. Nei pazienti con normale funzionalità renale, il profilo farmacocinetico dell’idrossipropilbetadex, un eccipiente di

<Voriconazolo Teva Italia 200 mg polvere per soluzione per infusione>, ha una breve emivita di 1–2 ore e non si verifica accumulo a seguito di dosi giornaliere successive. Nei soggetti sani e nei pazienti con insufficienza renale da lieve a grave, la dose da 8 g di idrossipropilbetadex viene eliminata in gran parte (>85 %) nell’urina. Nei soggetti con insufficienza lieve, moderata e grave, l’emivita aumenta rispettivamente di circa due, quattro e sei volte rispetto ai valori normali. In questi pazienti, le infusioni consecutive possono determinare un accumulo di idrossipropilbetadex fino al raggiungimento dello steady–state. L’idrossipropilbetadex viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 37,5±24 ml/min.

Compromissione epatica Dopo una singola dose orale (200 mg), la AUC era del 233% maggiore in soggetti con cirrosi epatica lieve–moderata (Child–Pugh A e B) rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica. Il legame del voriconazolo con le proteine plasmatiche non è stato modificato dalla compromissione epatica. In uno studio in dose multipla per via orale, la AUCt è risultata simile in soggetti con cirrosi epatica moderata (Child–Pugh B) trattati con una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno e in soggetti con normale funzionalità epatica trattati con 200 mg due volte al giorno. Non sono disponibili i dati di farmacocinetica per i pazienti con grave cirrosi epatica (Child–Pugh C) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti con il voriconazolo hanno indicato che il fegato è l’organo bersaglio. Come si verifica con altri agenti antimicotici, casi di epatotossicità si sono verificati con esposizioni plasmatiche simili a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Nel ratto, nel topo e nel cane, il voriconazolo ha causato anche minime alterazioni a livello delle ghiandole surrenali. Gli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità o potenziale carcinogenico non hanno rivelato particolari rischi per l’uomo. Negli studi sulla riproduzione è stato osservato che il voriconazolo è teratogeno nei ratti ed embriotossico nei conigli in presenza di esposizioni sistemiche uguali a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Nello studio sullo sviluppo pre– e post–natale effettuato sui ratti con esposizioni di farmaco inferiori a quelle raggiunte nell’uomo con le dosi terapeutiche, il voriconazolo ha prolungato la durata della gestazione e del travaglio, ha prodotto distocia con conseguente mortalità materna ed ha ridotto la sopravvivenza perinatale dei cuccioli. Gli effetti sul parto sono probabilmente mediati da meccanismi specie–specifici che coinvolgono la riduzione dei livelli di estradiolo e sono in linea con quelli osservati con altri antimicotici della classe degli azoli. La somministrazione di voriconazolo non ha indotto limitazioni della fertilità in ratti maschi e femmine a livelli di esposizione simili a quelli raggiunti con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo.