Adcetris 1fl Ev 50mg Polv Brentuximab vedotin

Tipo prodotto: Farmaco solo uso ospedaliero
Principio Attivo: Brentuximab vedotin
Prezzo: 5500.83 EUR (IVA: 10%)
Classe: H
ATC: L01XC12 Brentuximab vedotin
Azienda: Takeda Italia Spa (00696360155)
Ricetta: OSP - uso ospedaliero
SSN: Non concedibile
Forma: Polvere per concentrato per soluzione per infusione
Contenitore: Flacone
Conservazione: Da +2 a +8 gradi, al riparo dalla luce, non congelare
Scadenza: 48 mesi
Farmaco Ospedaliero: Si
Lattosio: No

Domande: qual è il nome commerciale di Adcetris?

ADCETRIS 50 MG POLVERE PER CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE ▼ Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

Domande: quali sostanze e principi attivi contiene Adcetris?

Ogni flaconcino contiene 50 mg di brentuximab vedotin. Dopo la ricostituzione (vedere paragrafo 6.6), ogni ml contiene 5 mg di brentuximab vedotin. ADCETRIS è un anticorpo coniugato a farmaco composto da un anticorpo monoclonale anti–CD30 (immunoglobulina chimerica ricombinante G1 [IgG1], prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese), legato in modo covalente all’agente antimicrotubulare monometilauristatina E (MMAE). Eccipienti con effetti noti: Ciascun flaconcino contiene circa 13,2 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Domande: Quali eccipienti contiene Adcetris? Adcetris contiene lattosio o glutine?

Acido citrico monoidrato Sodio citrato diidrato α,α–trealosio diidrato Polisorbato 80

Domande: a cosa serve Adcetris? Per quali malattie si prende Adcetris?

ADCETRIS è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma di Hodgkin (HL) CD30+ recidivante o refrattario: 1. in seguito a trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) oppure 2. in seguito ad almeno due precedenti regimi terapeutici, quando l’ASCT o la polichemioterapia non è un’opzione terapeutica. ADCETRIS è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da HL CD30+ ad aumentato rischio di recidiva o progressione in seguito ad ASCT (vedere paragrafo 5.1). ADCETRIS è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico recidivante o refrattario (sALCL).

Domande: quando non bisogna prendere Adcetris?

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Il trattamento in associazione di brentuximab con bleomicina causa tossicità polmonare.

Domande: come si prende Adcetris? qual è il dosaggio raccomandato di Adcetris? Quando va preso nella giornata Adcetris

Brentuximab vedotin deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di medicinali antineoplastici. Posologia La dose raccomandata è 1,8 mg/kg somministrata per infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti ogni 3 settimane. La dose iniziale raccomandata per il ritrattamento di pazienti con HL o sALCL recidivante o refrattario che hanno risposto a un precedente trattamento con ADCETRIS è 1,8 mg/kg somministrata per infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti ogni 3 settimane. In alternativa, il trattamento può essere iniziato con l’ultima dose tollerata (vedere paragrafo 5.1).

Compromissione renale La dose iniziale raccomandata nei pazienti con compromissione renale severa è 1,2 mg/kg somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane. I pazienti con compromissione renale devono essere attentamente monitorati per eventi avversi (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica La dose iniziale raccomandata nei pazienti con compromissione epatica è 1,2 mg/kg somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane. I pazienti con compromissione renale devono essere attentamente monitorati per eventi avversi (vedere paragrafo 5.2). Se il peso corporeo del paziente supera 100 kg, è necessario usare 100 kg per il calcolo della dose (vedere paragrafo 6.6). Si devono monitorare i valori dell’emocromo completo prima di somministrare ciascuna dose di questo trattamento (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere monitorati durante e dopo l’infusione (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento deve essere proseguito fino a progressione della malattia o al manifestarsi di tossicità inaccettabile (vedere paragrafo 4.4). I pazienti affetti da HL o sALCL recidivante o refrattario con malattia stabilizzata o in miglioramento devono ricevere un minimo di 8 cicli e fino a un massimo di 16 cicli (circa 1 anno) (vedere paragrafo 5.1). Per i pazienti affetti da HL ad aumentato rischio di recidiva o progressione in seguito ad ASCT, il trattamento con ADCETRIS deve iniziare dopo il recupero da ASCT, in base al giudizio clinico. Questi pazienti devono ricevere fino a un massimo di 16 cicli (vedere paragrafo 5.1). Aggiustamenti della dose

Neutropenia Se si manifesta neutropenia nel corso del trattamento, deve essere gestita posticipando la somministrazione delle dosi. Vedere la Tabella 1 sotto riportata per le opportune raccomandazioni posologiche (vedere anche paragrafo 4.4). Tabella 1: Raccomandazioni di dosaggio per la neutropenia


Severità della neutropenia

(segni e sintomi [descrizione abbreviata CTCAEa])


Modifica dello schema di dosaggio
Grado 1 (< LLN–1500/mm³ < LLN–1,5 x 109/l) o Grado 2 (< 1500–1000/mm³ < 1,5–1,0 x 109/l) Proseguire con dose e posologia invariata
Grado 3 (< 1000 –500/mm³ < 1,0–0,5 x 109/l) o Grado 4 (< 500/mm³ < 0,5 x 109/l) Sospendere la somministrazione fino a quando la tossicità torna a ≤ Grado 2 o al basale, quindi riprendere il trattamento con la stessa dose e posologiab. Considerare il supporto con fattore di crescita (G–CSF o GM–CSF) nei cicli successivi per i pazienti che sviluppano neutropenia di Grado 3 o Grado 4.
a. Classificazione basata sui criteri del National Cancer Institute (NCI), Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0; vedere Neutrofili/granulociti; LLN= limite inferiore della norma b. I pazienti che manifestano linfopenia di Grado 3 o Grado 4 possono continuare il trattamento senza interruzioni.

Neuropatia periferica Se durante il trattamento si ha l’esordio od il peggioramento della neuropatia periferica sensoriale o motoria, fare riferimento alla Tabella 2 seguente per le opportune raccomandazioni posologiche (vedere paragrafo 4.4). Tabella 2: Raccomandazioni posologiche per l’esordio o il peggioramento di neuropatia periferica sensoriale o motoria


Severità della neuropatia periferica sensoriale o motoria

(segni e sintomi [descrizione abbreviata CTCAEa])


Modifica della dose e posologia
Grado 1 (parestesia e/o perdita di riflessi, senza alcuna perdita della funzione) Proseguire con dose e posologia invariata
Grado 2 (interferisce con la funzionalità ma non con le attività quotidiane) o Grado 3 (interferisce con le attività quotidiane) Sospendere la somministrazione fino a quando la tossicità torna a ≤ Grado 1 o al basale, quindi riprendere il trattamento a una dose ridotta di 1,2 mg/kg ogni 3 settimane
Grado 4 (neuropatia sensoriale debilitante o neuropatia motoria potenzialmente fatale o che porta a paralisi) Interrompere il trattamento
a. Classificazione basata sui criteri del National Cancer Institute (NCI), Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0; vedere neuropatia: motoria; neuropatia: sensoriale; e dolore neuropatico.

Anziani La sicurezza e l’efficacia nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. In studi non clinici è stata osservata deplezione timica (vedere paragrafo 5.3). Modo di somministrazione La dose raccomandata di ADCETRIS è somministrata per infusione nell’arco di 30 minuti. Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Brentuximab vedotin non deve essere somministrato con un’iniezione rapida endovenosa o in bolo. Brentuximab vedotin deve essere somministrato attraverso una linea endovenosa separata e non miscelato con altri medicinali (vedere paragrafo 6.2).

Domande: Adcetris va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Adcetris entro quanto tempo va consumato?

Conservare in frigorifero (2°C–8°C). Non congelare. Conservare il flaconcino nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.

Domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Adcetris? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Adcetris?

Leucoencefalopatia multifocale progressiva Nei pazienti in trattamento con brentuximab vedotin può verificarsi riattivazione del virus di John Cunningham (JCV) con conseguente leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) e decesso. È stata riferita leucoencefalopatia multifocale progressiva nei pazienti sottoposti a questo trattamento in seguito a trattamento con precedenti e molteplici regimi chemioterapici. La leucoencefalopatia multifocale progressiva è una rara malattia demielinizzante del sistema nervoso centrale, causata dalla riattivazione del virus di John Cunningham latente ed è spesso fatale. I pazienti devono essere strettamente monitorati per identificare l’esordio o il peggioramento di segni e sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali suggestivi di leucoencefalopatia multifocale progressiva. Brentuximab vedotin deve essere sospeso in ogni caso di sospetta leucoencefalopatia multifocale progressiva. La valutazione suggerita per la leucoencefalopatia multifocale progressiva comprende consulto neurologico, risonanza magnetica cerebrale con gadolinio e ricerca nel liquido cerebrospinale della presenza di virus di John Cunningham, mediante reazione a catena della polimerasi, o una biopsia cerebrale con evidenza di virus di John Cunningham. Un referto di reazione a catena della polimerasi negativo per il virus di John Cunningham non esclude la leucoencefalopatia multifocale progressiva. Possono essere necessari ulteriori valutazioni e follow–up laddove non è possibile formulare una diagnosi alternativa. Brentuximab vedotin deve essere interrotto definitivamente in seguito alla conferma di diagnosi di leucoencefalopatia multifocale progressiva. Il medico deve prestare particolare attenzione a sintomi che suggeriscono leucoencefalopatia multifocale progressiva di cui il paziente può non essere consapevole (ad esempio sintomi cognitivi, neurologici o psichiatrici). Pancreatite È stata osservata pancreatite acuta in pazienti trattati con brentuximab vedotin. Sono stati riportati eventi fatali. I pazienti devono essere attentamente monitorati in caso di dolore addominale nuovo o in peggioramento, che può essere indicativo di una pancreatite acuta. La valutazione del paziente può includere l’esame fisico, esami di laboratorio per la valutazione dell’amilasi sierica e della lipasi sierica e esami strumentali dell’addome, quali ecografia e ulteriori appropriate misure diagnostiche. Si deve considerare brentuximab vedotin per qualsiasi caso sospetto di pancreatite acuta. Si deve interrompere brentuximab vedotin se una diagnosi di pancreatite acuta è confermata. Tossicità polmonare Sono stati riportati casi di tossicità polmonare, fra cui polmonite, pneumopatia interstiziale e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), a volte con esiti fatali, in pazienti trattati con brentuximab vedotin. Sebbene non sia stata stabilita una associazione causale con brentuximab vedotin, il rischio di tossicità polmonare non può essere escluso. In caso di sintomi polmonari nuovi o peggiorativi (ad es. tosse, dispnea), deve essere effettuata una tempestiva valutazione diagnostica e i pazienti devono essere adeguatamente trattati. Prendere in considerazione la possibilità di sospendere la somministrazione di brentuximab vedotin durante la valutazione e fino a quando non si verifichi un miglioramento dei sintomi. Gravi infezioni e infezioni opportunistiche Gravi infezioni, come polmonite, batteriemia stafilococcica, sepsi/shock settico (compresi esiti fatali) e herpes zoster, e infezioni opportunistiche come polmonite da

Pneumocystis jiroveci e candidosi orale, sono state riferite nei pazienti in trattamento con brentuximab vedotin. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento, per individuare l’insorgenza di possibili infezioni gravi e opportunistiche. Reazioni correlate all’infusione Sono state riferite reazioni correlate all’infusione (IRR) immediate e tardive, nonché reazioni anafilattiche. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante e dopo l’infusione. In caso di insorgenza di una reazione anafilattica, la somministrazione di brentuximab vedotin deve essere interrotta immediatamente e definitivamente e deve essere somministrato un appropriato trattamento medico. In caso di IRR, l’infusione deve essere interrotta e deve essere predisposto un appropriato intervento medico. L’infusione può essere ripresa a una velocità ridotta, successivamente alla risoluzione dei sintomi. I pazienti che hanno avuto precedenti IRR devono essere premedicati per le infusioni successive. La premedicazione può includere paracetamolo, un antistaminico e un corticosteroide. Le IRR insorgono con maggiore frequenza e severità nei pazienti con anticorpi contro brentuximab vedotin (vedere paragrafo 4.8). Sindrome da lisi tumorale È stata riferita sindrome da lisi tumorale (TLS) con brentuximab vedotin. I pazienti con tumori in rapida proliferazione e con elevato carico tumorale sono a rischio di sindrome da lisi tumorale. Tali pazienti devono essere strettamente monitorati e gestiti in base alla migliore pratica clinica. La gestione della sindrome da lisi tumorale può includere idratazione aggressiva, monitoraggio della funzione renale, correzione delle anomalie elettrolitiche, trattamento anti–iperuricemico e trattamento di supporto. Neuropatia periferica Il trattamento con brentuximab vedotin può causare neuropatia periferica, sia sensoriale sia motoria. Tipicamente la neuropatia periferica indotta da brentuximab vedotin è un effetto dell’esposizione cumulativa a questo medicinale ed è reversibile in gran parte dei casi. Nella popolazione degli studi pivotal di fase II (SG035–0003 ed SG035–0004), l’incidenza della neuropatia periferica preesistente è stata del 24%. Casi di neuropatia che si sono manifestati con il trattamento si sono verificati nel 56% della popolazione. Al tempo dell’ultima valutazione, la maggioranza dei pazienti (83%) ha avuto un miglioramento o la risoluzione dei sintomi della neuropatia periferica. Per i pazienti in cui è stata riscontrata neuropatia periferica, nel 17% si è avuta l’interruzione del trattamento con brentuximab vedotin, nel 13% è stata riportata riduzione della dose e nel 21% si sono verificati ritardi della somministrazione. L’incidenza di neuropatia periferica preesistente nei pazienti con HL o sALCL recidivante o refrattario sottoposti a ritrattamento con brentuximab vedotin è stata del 48%. Casi di neuropatia periferica che si sono manifestati con il trattamento si sono verificati nel 69% della popolazione. Al tempo dell’ultima valutazione, la maggioranza dei pazienti che era stata ritrattata e aveva manifestato neuropatia periferica occorsa con il trattamento (80%) ha avuto un miglioramento o la risoluzione dei sintomi della neuropatia periferica. La neuropatia periferica ha determinato l’interruzione del trattamento nel 21% dei pazienti ritrattati e modifiche della dose nel 34% dei pazienti ritrattati. Nella popolazione di fase III, al tempo dell’ultima valutazione, la maggioranza dei pazienti nel braccio con brentuximab vedotin (85%) ha avuto un miglioramento o la risoluzione dei sintomi della neuropatia periferica. Per i pazienti in cui è stata riscontrata neuropatia periferica, nel 23% si è avuta l’interruzione del trattamento con brentuximab vedotin, nel 29% è stata riportata riduzione della dose e nel 22% si sono verificati ritardi della somministrazione. I pazienti devono essere monitorati per sintomi di neuropatia, come ipoestesia, iperestesia, parestesia, malessere, sensazione di bruciore, dolore neuropatico e debolezza. Per i pazienti con neuropatia di nuovo esordio o in peggioramento può essere richiesta la posticipazione della somministrazione e la riduzione della dose di brentuximab vedotin, o l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Tossicità ematologica Con brentuximab vedotin possono verificarsi anemia di Grado 3 o di Grado 4, trombocitopenia e neutropenia prolungata (≥1 settimana) di Grado 3 o di Grado 4. Si devono monitorare i valori dell’emocromo completo prima di somministrare ciascuna dose. In caso di insorgenza di neutropenia di Grado 3 o 4, riferirsi al paragrafo 4.2. Neutropenia febbrile Durante il trattamento con brentuximab vedotin è stata riferita neutropenia febbrile (febbre di eziologia non nota, in assenza di infezione clinicamente o microbiologicamente documentata con conta assoluta dei neutrofili <1,0 x 109/l, febbre ≥38,5°C; rif. CTCAE v3). Si devono monitorare i valori dell’emocromo completo prima di somministrare ciascuna dose di questo trattamento. In caso di neutropenia febbrile, i pazienti devono essere monitorati strettamente per la comparsa di febbre e gestiti in base alla migliore pratica clinica. Sindrome di Stevens–Johnson e necrolisi epidermica tossicaSono state riferite sindrome di Stevens–Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN) con brentuximab vedotin. Sono stati riportati esiti fatali. In caso di insorgenza di SJS o TEN, il trattamento con brentuximab vedotin deve essere sospeso e deve essere somministrata un appropriato trattamento medico. Complicanze gastrointestinali Sono state riportate complicanze gastrointestinali (GI), fra cui ostruzione intestinale, ileo, enterocolite, colite neutropenica, erosione, ulcera, perforazione ed emorragia, a volte con esiti fatali, nei pazienti in trattamento con brentuximab vedotin. In caso di sintomi gastrointestinali nuovi o in peggioramento, effettuare una tempestiva valutazione diagnostica e trattare adeguatamente. Epatotossicità Con brentuximab vedotin sono stati riportati casi di epatotossicità sotto forma di un aumento dei valori di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST). Si sono verificati anche casi di epatotossicità grave, alcuni con esiti fatali. Tale rischio può anche aumentare in presenza di epatopatie preesistenti, comorbilità e somministrazione di medicinali concomitanti. La funzione epatica deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e regolarmente monitorata in pazienti che ricevono brentuximab vedotin. Per i pazienti con manifestazioni di epatotossicità potrebbe essere necessario ritardare, modificare la dose o sospendere la somministrazione di brentuximab vedotin. Iperglicemia È stata riferita iperglicemia negli studi clinici in pazienti con indice di massa corporea (BMI) elevato, con o senza anamnesi di diabete mellito. Tuttavia, si deve monitorare strettamente la glicemia nei pazienti che sviluppano un evento di iperglicemia. Se indicato, si deve somministrare un trattamento antidiabetico. Compromissione renale ed epatica L’esperienza nei pazienti con compromissione renale ed epatica è limitata. I dati disponibili indicano che la clearance della MMAE può essere influenzata dalla compromissione renale severa, dalla compromissione epatica e da basse concentrazioni di albumina sierica (vedere paragrafo 5.2). Contenuto di sodio negli eccipienti Questo medicinale contiene un massimo di 2,1 mmol (o 47 mg) di sodio per ogni dose. Ciò deve essere preso in considerazione per i pazienti che seguono una dieta ad apporto controllato di sodio.

Domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Adcetris? Quali alimenti possono interferire con Adcetris?

Interazione con medicinali metabolizzati attraverso la via CYP3A4 (inibitori/induttori del CYP3A4) La somministrazione concomitante di brentuximab vedotin e ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4 e della P–glicoproteina, ha aumentato l’esposizione all’agente antimicrotubulare MMAE di circa il 73%, e non ha alterato l’esposizione plasmatica a brentuximab vedotin. Pertanto, la somministrazione concomitante di brentuximab vedotin e potenti inibitori del CYP3A4 e della Pglicoproteina può aumentare l’incidenza della neutropenia. Se si manifesta neutropenia, vedere la Tabella 1: Raccomandazioni posologiche per la neutropenia (vedere paragrafo 4.2). La co–somministrazione di brentuximab vedotin e rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, non ha modificato l’esposizione plasmatica a brentuximab vedotin. Sebbene i dati farmacocinetici siano limitati, la co–somministrazione con rifampicina sembra ridurre le concentrazioni plasmatiche di metaboliti della MMAE potenzialmente rilevabili. La co–somministrazione di midazolam, un substrato del CYP3A4, e brentuximab vedotin non ha modificato il metabolismo di midazolam, pertanto, non si prevede che brentuximab vedotin alteri l’esposizione ai medicinali metabolizzati dagli enzimi del CYP3A4.

Domande: Quali sono gli effetti collaterali di Adcetris? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Adcetris?

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di ADCETRIS è basato sui dati disponibili da sperimentazioni cliniche, il Programma di Uso Compassionevole e l’esperienza post–marketing ad oggi. Le frequenze delle reazioni avverse descritte di seguito e nella Tabella 3 sono state determinate in base ai dati generati in studi clinici. ADCETRIS è stato somministrato in monoterapia a 160 pazienti in due studi di fase II condotti su pazienti con HL o sALCL recidivante o refrattario. Il numero mediano di cicli è stato 9 in pazienti con HL recidivante o refrattario e 7 in pazienti con sALCL recidivante o refrattario. ADCETRIS è stato inoltre somministrato in monoterapia a 167 pazienti su 329 durante uno studio di fase III randomizzato e controllato verso placebo, condotto su pazienti con HL ad aumentato rischio di recidiva o progressione in seguito ad ASCT. Il numero mediano di cicli somministrati in entrambi i bracci è stato 15. Nei pazienti trattati con questo medicinale le infezioni gravi e opportunistiche sono state molto comuni (vedere paragrafo 4.4). Nella popolazione di fase II e di fase III, le infezioni opportunistiche riferite più comunemente sono state quelle da herpes zoster ed herpes simplex. Nella popolazione degli studi pivotal di fase II e di fase III le gravi reazioni avverse al farmaco sono state: polmonite, sindrome da distress respiratorio acuto, cefalea, neutropenia, trombocitopenia, stipsi, diarrea, vomito, nausea, febbre, neuropatia periferica motoria, neuropatia periferica sensoriale, iperglicemia, polineuropatia demielinizzante, sindrome da lisi tumorale e sindrome di Stevens–Johnson. Nella popolazione degli studi pivotal di fase II e di fase III le reazioni avverse osservate più frequentemente (≥20%) sono state: neuropatia periferica sensoriale, affaticamento, nausea, diarrea, infezione delle vie respiratorie superiori, neutropenia e tosse. Inoltre, altre reazioni avverse osservate in ≥20% dei casi sono state vomito e febbre negli studi di fase II e, nella popolazione di fase III, anche neuropatia periferica motoria. Nella popolazione di fase II e di fase III le reazioni avverse hanno portato alla sospensione del trattamento rispettivamente nel 23% e nel 32% dei pazienti cui è stato somministrato brentuximab vedotin. Reazioni avverse gravi che hanno portato alla sospensione del trattamento in due o più pazienti nella popolazione di fase II o di fase III sono state neuropatia periferica sensoriale, neuropatia periferica motoria, polineuropatia demielinizzante, linfoma di Hodgkin recidivante, vomito e sindrome da distress respiratorio acuto. Anche la parestesia ha portato alla sospensione del trattamento in due o più pazienti nella popolazione di fase II o di fase III. I dati di sicurezza in pazienti con HL recidivante o refrattario che non avevano ricevuto un trapianto autologo di cellule staminali ed erano stati trattati con la dose raccomandata di 1,8 mg/kg ogni tre settimane negli studi di fase I di titolazione e di farmacologia clinica (n=15 pazienti) e nel programma di uso compassionevole (n=26 pazienti) (vedere paragrafo 5.1) corrispondevano al profilo di sicurezza degli studi clinici pivotal

. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse per ADCETRIS sono elencate in base alla classificazione MedDRA per sistemi e organi (vedere Tabella 3). All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono riportate in ordine di frequenza: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥ 1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 3: Reazioni avverse ad ADCETRIS


Classificazione per sistemi e organi


Reazioni avverse


Infezioni ed infestazioni
Molto comune: Infezionea, infezione del tratto respiratorio superiore
Comune: Sepsi/shock settico, herpes zoster, polmonite, herpes simplex
Non comune: Candidosi orale, polmonite da

Pneumocystis jiroveci, batteriemia stafilococcica
Frequenza non nota Leucoencefalopatia multifocale progressiva


Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: Neutropenia
Comune: Anemia, trombocitopenia
Frequenza non nota: Neutropenia febbrile


Disturbi del sistema immunitario
Frequenza non nota: Reazione anafilattica


Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune Iperglicemia
Non comune: Sindrome da lisi tumorale


Patologie del sistema nervoso
Molto comune: Neuropatia periferica sensoriale, neuropatia periferica motoria
Comune: Capogiri, polineuropatia demielinizzante


Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune: Tosse, dispnea


Patologie gastrointestinali
Molto comune: Diarrea, nausea, vomito, stipsi, dolore addominale
Non comune: Pancreatite acuta


Patologie epatobiliari
Comune: Aumento dei valori di alanina aminotransferasi/ aspartato aminotransferasi (ALT/AST)


Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: Alopecia, prurito
Comune Rash
Raro: Sindrome di Stevens–Johnson/necrolisi epidermica tossica


Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: Mialgia, artralgia
Comune: Dolore alla schiena


Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Affaticamento, brividi, febbre, reazioni correlate all’infusioneb


Esami diagnostici
 
Molto comune: Calo ponderale
a. I termini preferiti segnalati alla voce Infezioni ed infestazioni comprendono sepsi/shock settico, infezione del tratto respiratorio superiore, herpes zoster e polmonite. b. I termini preferiti associati alle IRR sono stati cefalea, rash, dolore alla schiena, vomito, brividi, nausea, dispnea, prurito e tosse. Descrizione di reazioni avverse selezionate La neutropenia ha portato a ritardi nelle dosi rispettivamente nel 14% e nel 22% dei pazienti nella popolazione di fase II e di fase III. Durante questo trattamento può insorgere neutropenia severa e prolungata (>1 settimana), che può aumentare il rischio di insorgenza di gravi infezioni nei pazienti. Nella popolazione di fase II, la durata mediana della neutropenia di Grado 3 o di Grado 4 è stata limitata (1 settimana); il 2% dei pazienti ha avuto neutropenia di Grado 4 con durata >7 giorni. Meno della metà dei pazienti nella popolazione degli studi pivotal di fase II affetta da neutropenia di Grado 3 o di Grado 4 ha manifestato infezioni opportunistiche, e gran parte di queste sono state di Grado 1 o 2. Nella popolazione di fase III, neutropenia di Grado 3 è stata riportata nel 22% dei pazienti nel braccio con brentuximab vedotin, mentre neutropenia di Grado 4 è stata riportata nel 7% dei pazienti nel braccio con brentuximab vedotin. Per nessun paziente è stato necessario ridurre la dose o interrompere il trattamento a causa della neutropenia. Nella popolazione di fase III sono state riferite infezioni gravi nel 9% dei pazienti nel braccio con brentuximab vedotin. Non sono stati segnalati casi di batteriemia, sepsi o shock settico nel braccio con brentuximab vedotin. Nella popolazione di fase II e di fase III la neuropatia periferica sensoriale ha portato a ritardi della somministrazione rispettivamente nel 13% e nel 16% dei pazienti. Inoltre, la neuropatia periferica motoria e le infezioni del tratto respiratorio superiore hanno portato in entrambi i casi a ritardi della somministrazione nel 6% dei pazienti nella popolazione di fase III. La neuropatia periferica sensoriale ha portato a riduzioni della dose rispettivamente nel 9% e nel 22% dei pazienti nella popolazione di fase II e di fase III. Inoltre, la neuropatia periferica motoria ha portato a riduzioni della dose anche nel 6% dei pazienti nella popolazione di fase III. Rispettivamente il novanta percento (90%) e il sessantotto percento (68%) dei pazienti nella popolazione di fase II e di fase III hanno mantenuto la dose raccomandata di 1,8 mg/kg nel corso del trattamento. Tra i pazienti che hanno manifestato neuropatia periferica nella popolazione di fase II, il tempo mediano di follow–up dal termine del trattamento fino all’ultima valutazione è stato di 48,9 settimane circa. Alla data dell’ultima valutazione, l’83% degli 89 pazienti con neuropatia periferica aveva avuto la risoluzione o il miglioramento di parte dei sintomi di neuropatia periferica. Il tempo mediano dall’esordio alla risoluzione, o al miglioramento, di tutti gli eventi è stato di 16 settimane (range: da 0,3 a 106,6 settimane). Tra i pazienti che hanno manifestato neuropatia periferica nella popolazione di fase III, il tempo mediano di follow–up dal termine del trattamento fino all’ultima valutazione è stato di 98 settimane circa. Alla data dell’ultima valutazione, l’85% dei pazienti con neuropatia periferica nel braccio con brentuximab vedotin aveva avuto la risoluzione o il miglioramento dei sintomi di neuropatia periferica. Complessivamente, il tempo mediano alla risoluzione o al miglioramento degli eventi di neuropatia periferica nel braccio con brentuximab vedotin è stato di 23,4 settimane (range: da 0,1 a 138,3 settimane). IRR sono state segnalate nell’11% e nel 15% dei pazienti rispettivamente nella popolazione di fase II e di fase III. Sia nella popolazione di fase II che nella popolazione di fase III gli eventi avversi più comunemente associati a IRR sono stati da lievi a moderati (Grado 1 o Grado 2) e hanno incluso cefalea, rash, dolore alla schiena, vomito, brividi, nausea, dispnea, prurito e tosse. Sono state riferite reazioni anafilattiche (vedere paragrafo 4.4). I sintomi di una reazione anafilattica possono comprendere, non a titolo esaustivo: orticaria, angioedema, ipotensione e broncospasmo. È stata riportata neutropenia febbrile (vedere paragrafo 4.2). Un paziente arruolato in uno studio di fase I di incremento delle dosi ha manifestato neutropenia febbrile di Grado 5 dopo una singola dose di brentuximab vedotin di 3,6 mg/kg. Immunogenicità I pazienti con HL o sALCL recidivante o refrattario nei due studi pivotal di fase II sono stati testati per la presenza di anticorpi contro brentuximab vedotin ogni 3 settimane, utilizzando un immunodosaggio elettrochemiluminescente ad alta sensibilità. Sono stati testati anche i pazienti con HL ad aumentato rischio di recidiva o progressione in seguito ad ASCT nello studio di fase III. Circa il 7% dei pazienti negli studi di fase II e il 6% dei pazienti nel braccio con brentuximab vedotin nello studio di fase III hanno sviluppato anticorpi antifarmaco (ADA) persistentemente positivi. Due pazienti negli studi di fase II e due pazienti nello studio di fase III hanno avuto reazioni avverse corrispondenti a IRR che hanno portato alla sospensione del trattamento. La presenza di anticorpi contro brentuximab vedotin non è stata correlata a riduzioni clinicamente significative dei livelli sierici di brentuximab vedotin, e neppure ad un calo dell’efficacia di brentuximab vedotin. Sebbene la presenza di anticorpi contro brentuximab vedotin non sia necessariamente un predittore dello sviluppo di IRR, è stata riscontrata un’incidenza superiore di IRR nei pazienti con ADA persistentemente positivi rispetto ai pazienti con ADA transitoriamente positivi o ai pazienti con ADA mai positivi. Ritrattamento Il ritrattamento con ADCETRIS è stato somministrato a 21 pazienti con HL recidivante o refrattario e ad 8 pazienti con sALCL recidivante. Il numero mediano di cicli è stato 7 (range: da 2 a 37 cicli) (vedere paragrafo 5.1). Tipologia e frequenza delle reazioni avverse segnalate per i pazienti ritrattati con ADCETRIS erano in linea con quelle osservate negli studi pivotal combinati di fase II, ad eccezione della neuropatia periferica motoria, che ha avuto un’incidenza più elevata (28% rispetto al 9% negli studi pivotal di fase II) ed è stata prevalentemente di Grado 1 o 2. Fra i pazienti si è riscontrata anche un’incidenza superiore di artralgia, anemia di Grado 3 e dolore alla schiena rispetto ai pazienti osservati negli studi pivotal combinati di fase II. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

Domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Adcetris? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Adcetris?

Non esiste alcun antidoto noto per il sovradosaggio di brentuximab vedotin. In caso di sovradosaggio, si deve monitorare strettamente il paziente per l’insorgenza di reazioni avverse, in particolare neutropenia, e si deve somministrare un trattamento di supporto (vedere paragrafo 4.4).

Domande: Adcetris si può prendere in gravidanza? Adcetris si può prendere durante l'allattamento?

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare due misure contraccettive efficaci durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento con brentuximab vedotin. Gravidanza Non ci sono dati relativi all’uso di brentuximab vedotin in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Brentuximab vedotin non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre non superi i rischi potenziali per il feto. Se una donna in gravidanza necessita di essere trattata, deve essere informata in modo chiaro del potenziale rischio per il feto. Vedere il paragrafo seguente sulla fertilità per fornire consigli alle donne i cui partner sono in trattamento con brentuximab vedotin. Allattamento Non è noto se brentuximab vedotin o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. La decisione di interrompere l’allattamento con latte materno oppure interrompere od astenersi dal trattamento con brentuximab vedotin deve essere presa tenendo in considerazione un potenziale rischio per il bambino in allattamento e il beneficio del trattamento per la donna. Fertilità In studi non clinici, il trattamento con brentuximab vedotin ha causato tossicità testicolare e può alterare la fertilità maschile. La MMAE ha evidenziato proprietà aneugeniche (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, si consiglia agli uomini in trattamento con questo medicinale di richiedere il congelamento e la conservazione di campioni spermatici prima del trattamento. Agli uomini in trattamento con questo medicinale deve essere raccomandato di astenersi dal concepimento durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose.