Adoport 30cps 0,75mg Tacrolimus monoidrato

Tipo prodotto: Farmaco generico
Principio Attivo: Tacrolimus monoidrato (5 equivalenti)
Prezzo: 36.15 EUR (IVA: 10%)
Classe: A
ATC: L04AD02 Tacrolimus
Azienda: Sandoz Spa (02689300123)
Ricetta: RNR - ricetta non ripetibile (ex senza formalismi)
SSN: Concedibile esente
Forma: Capsule rigide
Contenitore: Blister
Conservazione: Non superiore a +30, conservare il prodotto nella confezione originale
Scadenza: 24 mesi
Lattosio: Si
Nota: A8 Nota CUF A8

Domande: qual è il nome commerciale di Adoport?

ADOPORT CAPSULE RIGIDE

Domande: quali sostanze e principi attivi contiene Adoport?

ADOPORT 0,5 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 0,5 mg di tacrolimus (in forma di tacrolimus monoidrato). ADOPORT 0,75 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 0,75 mg di tacrolimus (in forma di tacrolimus monoidrato). ADOPORT 1 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 1 mg di tacrolimus (in forma di tacrolimus monoidrato). ADOPORT 2 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 2 mg di tacrolimus (in forma di tacrolimus monoidrato). ADOPORT 5 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 5 mg di tacrolimus (in forma di tacrolimus monoidrato).

Eccipiente con effetto noto: ADOPORT 0,5 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 48,5 mg di lattosio monoidrato. ADOPORT 0,75 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 72,7 mg di lattosio monoidrato. ADOPORT 1 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 47,4 mg di lattosio monoidrato. ADOPORT 2 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 94,7 mg di lattosio monoidrato. ADOPORT 5 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 236,9 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

Domande: Quali eccipienti contiene Adoport? Adoport contiene lattosio o glutine?



Contenuto della capsula: Ipromellosa (E464) Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica (E468) Magnesio stearato (E572)

Capsula di gelatina rigida: ADOPORT 0,5 mg Gelatina Titanio diossido (E171) Sodio laurilsolfato Sorbitan laurato Ossido di ferro giallo (E172) ADOPORT 0,75 mg Gelatina Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172) FD&C Blu 1 (E133) Gommalacca (E904) Propilene glicole (E1520) Idrossido di potassio (E525) Ossido di ferro nero (E172) ADOPORT 1 mg Gelatina Titanio diossido (E171) Sodio laurilsolfato Sorbitan laurato Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro nero (E172) ADOPORT 2 mg Gelatina Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) FD&C Blu 1 (E133) Gommalacca (E904) Propilene glicole (E1520) Idrossido di potassio (E525) Ossido di ferro nero (E172) ADOPORT 5 mg Gelatina Titanio diossido (E171) Sodio laurilsolfato Sorbitan laurato Ossido di ferro rosso (E 172)

Domande: a cosa serve Adoport? Per quali malattie si prende Adoport?

Profilassi del rigetto da trapianto nei pazienti che ricevono trapianto allogenico di fegato, rene o cuore. Trattamento del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri medicinali immunosoppressori.

Domande: quando non bisogna prendere Adoport?

Ipersensibilità al tacrolimus o ad altri macrolidi. Ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Domande: come si prende Adoport? qual è il dosaggio raccomandato di Adoport? Quando va preso nella giornata Adoport

La terapia con il tacrolimus richiede un attento monitoraggio da parte di personale adeguatamente qualificato ed equipaggiato. La prescrizione del medicinale e le modifiche della terapia immunosoppressiva devono essere effettuate soltanto da medici esperti nella terapia immunosoppressiva e nella gestione dei pazienti sottoposti a trapianto. Il passaggio accidentale, involontario o effettuato senza supervisione delle formulazioni a rilascio immediato o prolungato del tacrolimus non è sicuro. Questo può provocare un rigetto del trapianto o un aumento dell’incidenza di effetti indesiderati, inclusa la sotto– o sovra–immunosoppressione, a causa delle differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione sistemica al tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti su una singola formulazione del tacrolimus con il corrispondente regime posologico quotidiano; eventuali alterazioni della formulazione o della posologia devono essere effettuate solo sotto l’attenta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere i paragrafi 4.4 e 4.8). In seguito alla conversione verso una qualsiasi formulazione alternativa, deve essere eseguito il monitoraggio terapeutico del medicinale e devono essere effettuati opportuni aggiustamenti della dose, al fine di garantire il mantenimento dell’esposizione sistemica al tacrolimus. Al fine di consentire adeguati aggiustamenti del dosaggio, sono disponibili dosaggi addizionali da 0,75 mg e 2 mg di ADOPORT.

Considerazioni generali I dosaggi iniziali raccomandati descritti di seguito sono da intendersi solo come linee guida generali. Il dosaggio di tacrolimus deve essere basato principalmente sulle valutazioni cliniche del rigetto e della tollerabilità di ogni singolo paziente, con l’ausilio del monitoraggio del livello ematico (per le concentrazioni ematiche di valle raccomandate come target, vedere oltre). Se sono evidenti segni clinici di rigetto, deve essere presa in considerazione una variazione del regime di immunosoppressione. Il tacrolimus può essere somministrato per via endovenosa o per via orale. In genere la somministrazione può iniziare per via orale, se necessario mediante la sospensione in acqua del contenuto delle capsule, per mezzo di intubazione nasogastrica. Nella fase iniziale del periodo post–operatorio tacrolimus viene normalmente somministrato in associazione con altri medicinali immunosoppressivi. La dose del tacrolimus può variare a seconda del regime immunosoppressivo prescelto.

Modo di somministrazione Si raccomanda di somministrare la dose orale quotidiana in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). Le capsule devono essere assunte immediatamente dopo la rimozione dal blister. I pazienti devono essere avvertiti di non ingerire l’essiccante. Le capsule devono essere deglutite con del liquido (preferibilmente acqua). Per ottenere l’assorbimento massimo, in genere le capsule devono essere assunte a stomaco vuoto, o almeno 1 prima oppure 2–3 ore dopo un pasto (vedere il paragrafo 5.2).

Durata della terapia Per impedire il rigetto dell’organo trapiantato, si deve mantenere lo stato di immunosoppressione; pertanto non è possibile stabilire un limite per la durata della terapia orale.

Dosaggi raccomandati – Trapianto di fegato

Profilassi del rigetto del trapianto – adulti La terapia orale con il tacrolimus deve essere iniziata con un dosaggio pari a 0,10–0,20 mg/kg/die somministrato in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). La somministrazione deve iniziare circa 12 ore dopo il termine dell’intervento chirurgico. Se a causa delle condizioni cliniche del paziente la dose non può essere somministrata per via orale, deve essere istituita una terapia endovenosa con 0,01–0,05 mg/kg/die, sotto forma di infusione continua per 24 ore.

Profilassi del rigetto del trapianto – bambini Deve essere somministrata una dose orale iniziale di 0,30 mg/kg/die, suddivisa in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). Se le condizioni cliniche del paziente impediscono la somministrazione per via orale, deve essere somministrata una dose iniziale di 0,05 mg/kg/die per via endovenosa, sotto forma di infusione continua per 24 ore.

Aggiustamenti posologici durante il periodo post–trapianto negli adulti e nei bambini Nel periodo post–trapianto le dosi del tacrolimus vengono generalmente ridotte. In alcuni casi è possibile sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti, adottando quindi il tacrolimus in monoterapia. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post–trapianto possono modificare la farmacocinetica del tacrolimus e determinare in tal modo la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.

Terapia antirigetto – adulti e bambini Per controllare gli episodi di rigetto sono stati utilizzati l’aumento delle dosi del tacrolimus, una terapia supplementare a base di corticosteroidi e l’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono–/policlonali. Se insorgono segni di tossicità (per esempio reazioni avverse marcate – vedere il paragrafo 4.8), può essere necessario ridurre la dose del tacrolimus. Per la conversione a tacrolimus il trattamento deve essere cominciato con la dose orale iniziale raccomandata per l’immunosoppressione primaria. Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a tacrolimus, vedere il paragrafo "Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti", sotto.

Dosaggi raccomandati – Trapianto di rene

Profilassi del rigetto del trapianto – adulti La terapia orale con il tacrolimus deve iniziare con un dosaggio pari a 0,20–0,30 mg/kg/die, somministrato in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). La somministrazione deve iniziare entro 24 ore dal termine dell’intervento chirurgico. Se a causa delle condizioni cliniche del paziente la dose non può essere somministrata per via orale, deve essere istituita una terapia endovenosa con 0,05–0,10 mg/kg/die, sotto forma di infusione continua per 24 ore.

Profilassi del rigetto del trapianto – bambini Deve essere somministrata una dose orale iniziale di 0,30 mg/kg/die suddivisa in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). Se le condizioni cliniche del paziente impediscono la somministrazione per via orale, deve essere somministrata una dose iniziale di 0,075–0,100 mg/kg/die per via endovenosa, sotto forma di infusione continua per 24 ore.

Aggiustamenti posologici durante il periodo post–trapianto negli adulti e nei bambini Nel periodo post–trapianto le dosi del tacrolimus vengono generalmente ridotte. In alcuni casi è possibile sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti, adottando quindi una terapia doppia basata sul tacrolimus. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post–trapianto possono modificare la farmacocinetica del tacrolimus e determinare in tal modo la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.

Terapia antirigetto – adulti e bambini Per controllare gli episodi di rigetto sono stati utilizzati l’aumento delle dosi del tacrolimus, una terapia supplementare a base di corticosteroidi e l’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono–/policlonali. Se si notano segni di tossicità (per esempio reazioni avverse marcate – vedere il paragrafo 4.8), può essere necessario ridurre la dose di tacrolimus. Per la conversione a tacrolimus il trattamento deve essere cominciato con la dose orale iniziale raccomandata per l’immunosoppressione primaria. Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a tacrolimus, vedere il paragrafo "Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti", sotto.

Dosaggi raccomandati – Trapianto di cuore

Profilassi del rigetto del trapianto – adulti Tacrolimus può essere usato con induzione di anticorpi (che consente l’inizio ritardato della terapia con tacrolimus) o in alternativa, nei pazienti clinicamente stabili, senza induzione di anticorpi. In seguito all’induzione di anticorpi, la terapia orale con tacrolimus deve iniziare con una dose pari a 0,075 mg/kg/die, somministrata in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). La somministrazione deve iniziare entro 5 giorni dal termine dell’intervento chirurgico, non appena le condizioni cliniche del paziente si sono stabilizzate. Se a causa delle condizioni cliniche del paziente la dose non può essere somministrata per via orale, deve essere istituita una terapia endovenosa con 0,01–0,02 mg/kg/die sotto forma di infusione continua per 24 ore. È stata pubblicata una strategia alternativa, secondo la quale il tacrolimus è stato somministrato per via orale entro 12 ore dall’intervento chirurgico. Questo approccio è riservato per i pazienti senza disfunzioni organiche (per esempio disfunzione renale). In quel caso è stata somministrata una dose orale iniziale di tacrolimus di 2–4 mg al giorno in combinazione con micofenolato mofetile e corticosteroidi o in combinazione con sirolimus e corticosteroidi.

Profilassi del rigetto del trapianto – bambini Nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di cuore il tacrolimus è stato usato con o senza induzione di anticorpi. Nei pazienti senza induzione di anticorpi, se la terapia con il tacrolimus viene cominciata per via endovenosa la dose iniziale raccomandata è di 0,03–0,05 mg/kg/die, sotto forma di infusione continua per 24 ore, il cui obiettivo è quello di raggiungere concentrazioni plasmatiche totali del tacrolimus pari a 15–25 ng/ml. I pazienti devono essere trasferiti alla terapia orale non appena clinicamente praticabile. La prima dose della terapia orale deve essere di 0,30 mg/kg/die e la terapia orale deve iniziare 8–12 ore dopo la sospensione della terapia endovenosa. In seguito all’induzione di anticorpi, se la terapia con il tacrolimus viene iniziata per via orale la dose iniziale raccomandata è di 0,10–0,30 mg/kg/die, somministrata in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera).

Aggiustamenti posologici durante il periodo post–trapianto negli adulti e nei bambini Nel periodo post–trapianto le dosi del tacrolimus vengono generalmente ridotte. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post–trapianto possono modificare la farmacocinetica del tacrolimus e determinare in tal modo la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.

Terapia antirigetto – adulti e bambini Per controllare gli episodi di rigetto sono stati utilizzati l’aumento delle dosi del tacrolimus, una terapia supplementare a base di corticosteroidi e l’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono–/policlonali. Nei pazienti adulti trasferiti al tacrolimus la terapia deve iniziare con una dose orale di 0,15 mg/kg/die, somministrata in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). Nei pazienti pediatrici trasferiti al tacrolimus la terapia deve iniziare con una dose orale di 0,20–0,30 mg/kg/die, somministrata in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a tacrolimus, vedere il paragrafo "Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti", sotto.

Raccomandazioni di dosaggio – Terapia antirigetto, altri trapianti allogenici Le raccomandazioni di dosi per i trapianti di polmone, pancreas e intestino si basano sui dati limitati provenienti da studi clinici prospettici. I pazienti che erano stati sottoposti a un trapianto di polmone hanno ricevuto il tacrolimus a una dose orale iniziale di 0,10–0,15 mg/kg/die, i pazienti che erano stati sottoposti a un trapianto di pancreas hanno ricevuto il tacrolimus a una dose orale iniziale di 0,2 mg/kg/die e i pazienti che erano stati sottoposti a un trapianto di intestino hanno ricevuto il tacrolimus a una dose orale iniziale di 0,3 mg/kg/die.

Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti

Pazienti con compromissione della funzione epatica Allo scopo di mantenere i livelli ematici di valle entro l’intervallo target raccomandato, nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica può rendersi necessaria una riduzione della dose.

Pazienti con compromissione della funzione renale Poiché la farmacocinetica del tacrolimus non viene influenzata dalla funzione renale, non dovrebbe essere necessario alcun aggiustamento posologico. Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico del tacrolimus, si raccomanda un attento monitoraggio della funzione renale (che comprenda valutazioni periodiche delle concentrazioni di creatinina sierica, il calcolo della clearance della creatinina e il monitoraggio della diuresi).

Popolazione pediatrica In genere, per ottenere i medesimi livelli plasmatici, i pazienti pediatrici richiedono dosi da 1½ a 2 volte superiori a quelle degli adulti.

Persone anziane I dati attualmente disponibili non suggeriscono la necessità di aggiustamenti posologici nelle persone anziane.

Conversione da ciclosporina Si deve prestare particolare attenzione prima di trasferire i pazienti in terapia con ciclosporina alla terapia con il tacrolimus (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5). La terapia a base di tacrolimus deve essere iniziata soltanto dopo aver valutato le concentrazioni ematiche di ciclosporina e le condizioni cliniche del paziente. In presenza di elevati livelli ematici di ciclosporina, la somministrazione deve essere ritardata. Nella pratica, la terapia a base di tacrolimus è stata iniziata 12–24 ore dopo l’interruzione di ciclosporina. Il controllo dei livelli ematici di ciclosporina deve proseguire anche dopo il passaggio alla nuova terapia, poiché la clearance della ciclosporina può essere compromessa.

Concentrazioni ematiche di valle raccomandate Il dosaggio deve essere principalmente basato sulla valutazione clinica del rigetto e della tollerabilità di ogni singolo paziente. Come ausili per ottimizzare il dosaggio sono disponibili vari test immunologici, atti a determinare i livelli del tacrolimus nel sangue intero, compresa una determinazione immunoenzimatica semiautomatica a cattura di microparticelle (MEIA). Il confronto delle concentrazioni pubblicate in letteratura con quelle individuali, ottenute nella pratica clinica, deve essere valutato con attenzione e con la conoscenza dei metodi di analisi impiegati. Nella pratica clinica attuale i livelli ematici interi del tacrolimus vengono monitorati con metodi di immunodosaggio. Durante il periodo post–trapianto i livelli ematici di valle del tacrolimus devono essere monitorati. Quando il tacrolimus viene somministrato per via orale, i livelli ematici di valle devono essere rilevati 12 ore circa dopo l’ultima somministrazione, appena prima della somministrazione successiva. La frequenza del monitoraggio deve essere basata sulle esigenze cliniche. Poiché il tacrolimus è un medicinale con una scarsa clearance, dopo eventuali aggiustamenti potrebbero essere necessari alcuni giorni prima che siano evidenti alterazioni a livello ematico. I livelli ematici di valle devono essere monitorati circa due volte alla settimana nel corso del primo periodo post–trapianto e in seguito, durante la terapia di mantenimento, a intervalli regolari. I livelli ematici di valle del tacrolimus devono essere monitorati anche in seguito ad aggiustamenti della dose, a modifiche del regime immunosoppressivo o alla co–somministrazione di sostanze che possono alterare le concentrazioni del tacrolimus nel sangue intero (vedere il paragrafo 4.5). L’analisi degli studi clinici suggerisce che la maggior parte dei pazienti può essere trattata con successo quando le concentrazioni ematiche di valle del tacrolimus vengono mantenute sotto i 20 ng/ml. Quando si interpretano le concentrazioni ematiche intere è necessario prendere in considerazione le condizioni cliniche del paziente. Nella pratica clinica nell’immediato periodo post trapianto i livelli ematici di valle sono stati generalmente compresi nell’intervallo 5–20 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato e nell’intervallo 10–20 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di rene e di cuore. Successivamente, durante la terapia di mantenimento, le concentrazioni ematiche sono state generalmente comprese nell’intervallo 5–15 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene e cuore.

Domande: Adoport va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Adoport entro quanto tempo va consumato?

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Adoport? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Adoport?

Reazioni allergiche ed anafilattiche sono state osservate in pazienti trattati con tacrolimus (vedere paragrafo 4.8). Durante il periodo iniziale post–trapianto deve essere effettuato il monitoraggio di routine dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, controllo neurologico e oculistico, glicemia a digiuno, elettroliti (in particolare potassio), test di funzionalità epatica e renale, parametri ematologici, parametri della coagulazione e determinazioni delle proteine plasmatiche. Se si osservano variazioni clinicamente significative devono essere prese in considerazione opportune modifiche al regime immunosoppressivo. Sono stati osservati errori nelle cure mediche, tra i quali la sostituzione accidentale, involontaria o effettuata senza supervisione delle formulazioni a rilascio immediato o prolungato del tacrolimus. Questo ha determinato l’insorgenza di gravi eventi avversi, incluso il rigetto del trapianto, o di altri effetti indesiderati che potrebbero essere una conseguenza di una sotto– o sovraesposizione al tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti su una singola formulazione del tacrolimus con il corrispondente regime posologico quotidiano; eventuali alterazioni della formulazione o della posologia devono essere effettuate solo sotto l’attenta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere i paragrafi 4.2 e 4.8). Quando sostanze con un potenziale di interazione (vedere paragrafo 4.5) – in particolare forti inibitori del CYP3A4 (come telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina) o induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina) – sono in associazione a tacrolimus, i livelli ematici di tacrolimus devono essere monitorati per aggiustare la dose di tacrolimus in maniera appropriata per mantenere una costante esposizione a tacrolimus. Durante la terapia con il tacrolimus l’assunzione di preparati erboristici che contengano erba di San Giovanni (

Hypericum perforatum) o di altri preparati erboristici deve essere evitata, a causa del rischio di interazioni che possono provocare la diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di tacrolimus e ridurre il suo effetto clinico (vedere il paragrafo 4.5). Poiché i livelli ematici di tacrolimus possono variare in maniera significativa durante gli episodi di diarrea, si consiglia un ulteriore monitoraggio delle concentrazioni di tacrolimus durante gli episodi di diarrea. La somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus deve essere evitata ed è necessario porre particolare attenzione quando tacrolimus viene somministrato a pazienti che hanno ricevuto ciclosporina in precedenza (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). In rari casi sono state osservate ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto, riportate come cardiomiopatie. Nella maggior parte dei casi si sono dimostrate reversibili e si sono manifestate in prevalenza nei bambini con concentrazioni ematiche di valle di tacrolimus molto più elevate dei livelli massimi raccomandati. Altri fattori che si sono rivelati in grado di aumentare il rischio di queste condizioni cliniche hanno incluso malattie cardiache preesistenti, uso di corticosteroidi, ipertensione, disfunzione renale o epatica, infezioni, sovraccarico volemico ed edema. Di conseguenza i pazienti ad alto rischio, in particolare i bambini e quelli che ricevono una sostanziale immunosoppressione, devono essere monitorati con procedure quali ecocardiografia o ECG prima e dopo il trapianto (per esempio inizialmente a tre mesi e in seguito a 9–12 mesi). In caso di anomalie, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose di tacrolimus oppure il trasferimento a un trattamento con un altro agente immunosoppressivo. Tacrolimus può causare il prolungamento dell’intervallo QT, ma attualmente non ci sono prove sostanziali che possa causare torsioni di punta. Deve essere usata cautela nei pazienti con Sindrome Congenita del QT Lungo diagnosticata o sospetta. Ci sono state segnalazioni di pazienti trattati con tacrolimus che hanno sviluppato disturbi linfoproliferativi associati a EBV (virus di Epstein–Barr). I pazienti trasferiti alla terapia con tacrolimus non devono ricevere contemporaneamente nessuna terapia anti–linfocitaria. È stato riportato che i bambini molto giovani (meno di 2 anni) EBV–VCA negativi hanno manifestato un aumento del rischio di sviluppare disturbi linfoproliferativi; pertanto in questo gruppo di pazienti è necessario verificare la sierologia EBV–VCA prima di iniziare il trattamento con tacrolimus. In corso di trattamento si raccomanda uno stretto monitoraggio con EBV–PCR. Le positività EBV–PCR possono persistere per mesi e questo non è di per sé indicativo di una patologia linfoproliferativa o di linfoma. È stato segnalato che alcuni pazienti trattati con tacrolimus hanno sviluppato sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Se i pazienti che assumono tacrolimus presentano sintomi indicativi di PRES, come cefalea, stato mentale alterato, convulsioni e disturbi visivi, deve essere effettuata una procedura radiologica (come la risonanza magnetica – MRI). Se viene diagnosticata la PRES, si raccomanda un adeguato controllo della pressione sanguigna e l’interruzione immediata della terapia sistemica a base di tacrolimus. La maggior parte dei pazienti si ristabilisce completamente dopo l’adozione delle opportune contromisure. I pazienti trattati con immunosoppressori, compreso tacrolimus, sono a rischio aumentato di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e protozoiche). Questi disturbi includono la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC. Queste infezioni sono spesso correlate a un elevato carico immunosoppressivo totale e possono provocare l’insorgenza di disturbi gravi o fatali, che i medici devono tenere in considerazione nei pazienti con alterazione della funzione renale o con sintomi neurologici. Casi di aplasia pura dei globuli rossi (Pure Red Cell Aplasia – PRCA) sono stati riportati in pazienti trattati con tacrolimus. Tutti i pazienti presentavano fattori di rischio per la PRCA quali infezioni da parvovirus B19, malattie latenti o terapie concomitanti in genere associate a PRCA. Come per altri agenti immunosoppressivi, a causa del rischio potenziale di alterazioni cutanee maligne è necessario ridurre l’esposizione al sole e ai raggi UV indossando indumenti protettivi e utilizzando una crema solare con un elevato fattore di protezione. Come per altri potenti medicinali immunosoppressivi, il rischio di tumore secondario non è noto (vedere il paragrafo 4.8). Poiché questo medicinale contiene lattosio, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale.

Domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Adoport? Quali alimenti possono interferire con Adoport?



Interazioni metaboliche La percentuale di tacrolimus disponibile a livello sistemico viene metabolizzata dal sistema epatico del CYP3A4. Esistono inoltre prove di un metabolismo gastrointestinale da parte del CYP3A4 nelle pareti intestinali. L’uso concomitante di medicinali o di prodotti erboristici notoriamente in grado di inibire o indurre il CYP3A4 può influire sul metabolismo di tacrolimus e aumentarne o diminuirne quindi i livelli ematici. Pertanto si raccomanda fortemente di monitorare attentamente i livelli ematici di tacrolimus, così come la funzionalità renale e altri effetti indesiderati, ogni qualvolta vengano utilizzate in concomitanza sostanze in grado di alterare il metabolismo del CYP3A e di aggiustare la dose di tacrolimus in modo opportuno, al fine di mantenere un’esposizione simile (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Inibitori del metabolismo Dal punto di vista clinico le seguenti sostanze hanno dimostrato di incrementare i livelli ematici del tacrolimus. Sono state osservate notevoli interazioni con agenti antifungini quali ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo e voriconazolo, l’antibiotico macrolide eritromicina o gli inibitori dell’HIV proteasi (per esempio ritonavir, nelfinavir, saquinavir), o inibitori del virus HCV proteasi (per esempio telaprevir, boceprevir). L’uso concomitante di queste sostanze può determinare la necessità di ridurre le dosi di tacrolimus nella quasi totalità dei pazienti. Interazioni più deboli sono state riscontrate con clotrimazolo, claritromicina, josamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil, amiodarone, danazolo, etinilestradiolo, omeprazolo e nefazodone.

In vitro le seguenti sostanze hanno dimostrato di essere potenziali inibitori del metabolismo del tacrolimus: bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestodene, lidocaina, mefenitoina, miconazolo, midazolam, nivaldipina, noretindrone, chinidina, tamoxifene, troleandomicina. È stato segnalato che il succo di pompelmo provoca un aumento dei livelli ematici di tacrolimus e deve quindi essere evitato. Lansoprazolo e ciclosporina possono potenzialmente inibire il metabolismo di tacrolimus mediato da CYP3A4 e quindi aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero.

Induttori del metabolismo Dal punto di vista clinico le seguenti sostanze hanno dimostrato di diminuire i livelli ematici di tacrolimus. Sono state rilevate forti interazioni con rifampicina, fenitoina o erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), le quali possono determinare la necessità di aumentare le dosi di tacrolimus nella quasi totalità dei pazienti. Interazioni clinicamente rilevanti sono state riportate anche con fenobarbital. I corticosteroidi alle dosi di mantenimento hanno dimostrato di ridurre i livelli ematici del tacrolimus. Dosi elevate di prednisolone o di metilprednisolone, somministrati per il trattamento del rigetto acuto, possono potenzialmente aumentare o diminuire i livelli plasmatici di tacrolimus. Carbamazepina, metamizolo e isoniazide possono potenzialmente diminuire le concentrazioni di tacrolimus.

Effetti di tacrolimus sul metabolismo di altri prodotti medicinali Tacrolimus è un noto inibitore del CYP3A4; l’uso concomitante di tacrolimus con medicinali noti per essere metabolizzati da CYP3A4 può pertanto compromettere il metabolismo di tali medicinali. L’emivita della ciclosporina viene prolungata nel caso di somministrazione concomitante con tacrolimus. Inoltre si possono verificare effetti nefrotossici sinergici/additivi. Per queste ragioni la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus non è raccomandata e si deve prestare attenzione quando tacrolimus viene somministrato a pazienti precedentemente trattati con ciclosporina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). È stato dimostrato che tacrolimus determina un aumento del livello ematico di fenitoina. Poiché il trattamento con tacrolimus può ridurre la clearance dei contraccettivi a base di steroidi, provocando in tal modo un aumento dell’esposizione ormonale, si deve prestare particolare attenzione al momento di stabilire le misure anticoncezionali. I dati disponibili relativi alle interazioni di tacrolimus con le statine sono limitati; i dati disponibili suggeriscono che la farmacocinetica delle statine non viene per la maggior parte influenzata dalla co–somministrazione di tacrolimus. I dati provenienti dagli studi sugli animali hanno mostrato che tacrolimus può potenzialmente diminuire la clearance e aumentare l’emivita di pentobarbital e di fenazone.

Altre interazioni che hanno provocato effetti clinicamente nocivi L’uso concomitante di tacrolimus e di medicinali noti per i loro effetti nefrotossici o neurotossici (per esempio aminoglicosidi, inibitori della girasi, vancomicina, sulfametossazolo + trimetoprim, FANS [farmaci antinfiammatori non steroidei], ganciclovir o aciclovir) può aumentare tali effetti. Durante la co–somministrazione di amfotericina B e ibuprofene con tacrolimus è stato osservato un aumento della nefrotossicità. Poiché il trattamento con tacrolimus può essere associato a iperkaliemia, o può determinare l’aumento di un’iperkaliemia preesistente, si deve evitare l’assunzione di potassio a dosi elevate o di diuretici risparmiatori di potassio (per esempio amiloride, triamterene o spironolattone). Gli immunosoppressori possono compromettere la risposta alle vaccinazioni le quali, se effettuate in corso di trattamento con tacrolimus, possono risultare meno efficaci. Deve essere evitato l’impiego di vaccini vivi attenuati.

Considerazioni sul legame con le proteine Tacrolimus si lega ampiamente alle proteine plasmatiche. Devono pertanto essere considerate le possibili interazioni con altri medicinali noti per avere una grande affinità con le proteine plasmatiche (per esempio i FANS [farmaci antinfiammatori non steroidei], gli anticoagulanti orali o gli antidiabetici orali).

Domande: Quali sono gli effetti collaterali di Adoport? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Adoport?

Il profilo delle reazioni avverse associate all’impiego di agenti immunosoppressori è spesso difficile da stabilire, a causa della patologia di base e dell’uso concomitante di molteplici medicinali. Molte delle reazioni avverse al medicinale riportate di seguito sono reversibili e/o rispondono a una riduzione della dose. Rispetto all’uso per via endovenosa, la somministrazione orale sembra essere associata a una minore incidenza di effetti indesiderati. Le reazioni avverse al medicinale sono riportate di seguito, in ordine decrescente di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni Come per altri potenti agenti immunosoppressivi, i pazienti in trattamento con tacrolimus presentano spesso un rischio maggiore di infezioni (virali, batteriche, fungine, protozoiche). Il decorso di eventuali malattie infettive preesistenti può risultare aggravato. Le infezioni possono verificarsi sia in forma generalizzata sia in forma localizzata. Nei pazienti trattati con immunosoppressori, compreso tacrolimus, sono stati segnalati casi di nefropatia associata al virus BK e di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC.

Tumori benigni, maligni e non specificati (polipi e cisti compresi) I pazienti trattati con terapie immunosoppressive sono a maggior rischio di sviluppare neoplasie maligne. In associazione al trattamento con tacrolimus sono stati segnalati tumori benigni e maligni, compresi patologie linfoproliferative associate a infezioni da EBV e tumori cutanei.

Patologie del sistema emolinfopoietico: Comune: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi, anomalie nelle analisi dei globuli rossi Non comune: coagulopatie, anomalie nelle analisi di coagulazione e sanguinamento, pancitopenia, neutropenia Raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia. Non nota: aplasia pura dei globuli rossi, agranulocitosi, anemia emolitica

Disturbi del sistema immunitario: Nei pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche e anafilattoidi (vedere il paragrafo 4.4).

Patologie endocrine: Raro: irsutismo

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Molto comune: condizioni iperglicemiche, diabete mellito, iperkaliemia Comune: ipomagnesemia, ipofosfatemia, ipokaliemia, ipocalcemia, iponatriemia, sovraccarico di fluidi, iperuricemia, diminuzione dell’appetito, anoressia, acidosi metabolica, iperlipidemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, altre alterazioni degli elettroliti Non comune: disidratazione, ipoproteinemia, iperfosfatemia, ipoglicemia

Disturbi psichiatrici: Molto comune: insonnia Comune: ansia, confusione e disorientamento, depressione, umore depresso, alterazioni e disturbi dell’umore, incubi, allucinazioni, disturbi mentali Non comune: disturbi psicotici

Patologie del sistema nervoso: Molto comune: tremore, cefalea Comune: convulsioni, alterazioni dello stato di coscienza, parestesia e disestesia, neuropatie periferiche, capogiri, compromissione della capacità di scrivere, disturbi del sistema nervoso Non comune: coma, emorragie nel sistema nervoso centrale e accidenti cerebrovascolari, paralisi e paresi, encefalopatia, alterazioni del linguaggio e dell’espressione, amnesia Raro: ipertonia Molto raro: miastenia

Patologie dell’occhio: Comune: visione offuscata, fotofobia, disturbi dell’occhioNon comune: cataratta Raro: cecità

Patologie dell’orecchio e del labirinto: Comune: tinnito Non comune: ipoacusia Raro: sordità neurosensoriale Molto raro: compromissione dell’udito

Patologie cardiache: Comune: ischemia dell’arteria coronaria, tachicardia Non comune: aritmie ventricolari e arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, aritmie sopraventricolari, palpitazioni, anomalie negli esami con ECG, anomalie negli esami del ritmo e della frequenza cardiaca Raro: versamento pericardico Molto raro: anomalie nell’ecocardiogramma

Patologie vascolari: Molto comune: ipertensione Comune: emorragia, eventi tromboembolici e ischemici, disturbi vascolari periferici, disturbi ipotensivi vascolari Non comune: infarto, trombosi venosa profonda dell’arto, shock

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Comune: dispnea, disturbi del parenchima polmonare, versamento pleurico, faringite, tosse, congestione nasale e infiammazioni Non comune: insufficienza respiratoria, disturbi delle vie respiratorie, asma Raro: sindrome da sofferenza respiratoria acuta

Patologie gastrointestinali: Molto comune: diarrea, nausea Comune: infiammazioni del tratto gastrointestinale, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, stomatite e ulcerazione, ascite, vomito, dolori gastrointestinali e addominali, segni e sintomi di dispepsia, costipazione, flatulenza, gonfiore e distensione, feci molli, segni e sintomi gastrointestinali Non comune: ileo paralitico, peritonite, pancreatite acuta e cronica, aumento dell’amilasi nel sangue, malattia da reflusso gastroesofageo, compromissione dello svuotamento gastrico Raro: subileo, pseudocisti pancreatica

Patologie epatobiliari: Comune: anomalie degli enzimi epatici e della funzione epatica, colestasi e ittero, danno epatocellulare ed epatite, colangite Raro: trombosi dell’arteria epatica, malattia veno–occlusiva epatica Molto raro: insufficienza epatica, stenosi del condotto biliare

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Comune: prurito, eruzione cutanea, alopecia, acne, aumento della sudorazione Non comune: dermatite, fotosensibilità Raro: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) Molto raro: sindrome di Stevens–Johnson

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Comune: artralgia, crampi muscolari, dolore agli arti, dolore alla schiena Non comune: disturbi delle articolazioni

Patologie renali e urinarie: Molto comune: compromissione renale Comune: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, oliguria, necrosi tubulo–renale, nefropatia tossica, alterazioni urinarie, sintomi uretrali e vescicali Non comune: anuria, sindrome emolitico–uremica Molto raro: nefropatia, cistite emorragica

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: Non comune: dismenorrea e sanguinamento uterino

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Comune: astenia, disturbi febbrili, edema, dolore e sensazione di fastidio, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento del peso, alterazione della percezione della temperatura corporea Non comune: insufficienza multiorgano, malattia simil–influenzale, intolleranza alla temperatura, sensazione di oppressione toracica, sensazione di irrequietezza, sensazione di anormalità, aumento della lattato deidrogenasi ematica, diminuzione del peso Raro: sete, svenimento, costrizione toracica, diminuzione della mobilità, ulcera Molto raro: aumento del tessuto adiposo

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura: Comune: disfunzione da trapianto primario Sono stati osservati errori nelle cure mediche, tra i quali la sostituzione accidentale, involontaria o effettuata senza supervisione delle formulazioni a rilascio immediato o prolungato del tacrolimus. Sono stati segnalati alcuni casi associati di rigetto del trapianto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Adoport? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Adoport?

L’esperienza nel sovradosaggio è limitata. Sono stati segnalati diversi casi di sovradosaggio accidentale, la cui sintomatologia includeva: tremore, cefalea, nausea e vomito, infezioni, orticaria, letargia, incremento dei livelli ematici di azoto ureico e aumento delle concentrazioni sieriche di creatinina, nonché incremento dei livelli di alanina–aminotransferasi. Non è disponibile alcun antidoto specifico per il tacrolimus. In caso di sovradosaggio si deve intervenire con misure generali di supporto e con il trattamento sintomatico. In considerazione dell’elevato peso molecolare, della scarsa solubilità in acqua e dell’elevato legame agli eritrociti e alle proteine plasmatiche, si prevede che il tacrolimus non sia dializzabile. In singoli pazienti con elevati livelli plasmatici l’emofiltrazione o la diafiltrazione sono state efficaci nel ridurre le concentrazioni tossiche. In caso di intossicazione orale possono essere indicati la lavanda gastrica e/o l’uso di adsorbenti (come il carbone attivo), se usati immediatamente dopo l’ingestione.

Domande: Adoport si può prendere in gravidanza? Adoport si può prendere durante l'allattamento?



Gravidanza I dati relativi all’uomo dimostrano che tacrolimus è in grado di attraversare la placenta. I dati limitati disponibili nelle pazienti sottoposte a trapianto d’organo non mostrano alcuna evidenza di un aumento del rischio di eventi avversi sul decorso e sull’esito della gravidanza durante il trattamento con tacrolimus rispetto a quello con altri medicinali immunosoppressivi. Sono comunque stati riportati casi di aborto spontaneo. A oggi non sono disponibili ulteriori dati epidemiologici di rilievo. A causa della necessità del trattamento, la terapia con tacrolimus può essere presa in considerazione nelle donne in gravidanza quando non esiste alcuna alternativa più sicura e quando i benefici previsti giustifichino i potenziali rischi per il feto. In caso di esposizione

in utero, si raccomanda il monitoraggio del neonato per i potenziali effetti avversi di tacrolimus (in particolare quelli a carico dei reni). Esiste un rischio di parto prematuro (<37asettimana), come anche di iperkaliemia neonatale, la quale comunque si normalizza spontaneamente. Nei ratti e nei conigli, a dosi che avevano dimostrato tossicità materna (vedere il paragrafo 5.3), tacrolimus ha causato tossicità embrio–fetale.

Allattamento I dati relativi all’uomo indicano che tacrolimus viene escreto nel latte materno. Poiché non si possono escludere effetti dannosi sul neonato, le madri in terapia con tacrolimus non devono allattare al seno.

Fertilità È stato osservato nei ratti un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilità maschile, sotto forma di riduzione della conta spermatica e della motilità (vedere paragrafo 5.3).
Categoria farmacoterapeutica: inibitori della calcineurina. Codice ATC: L04AD02.

Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici A livello molecolare gli effetti del tacrolimus sembrano essere mediati dal legame a una proteina citosolica (FKBP12), che è responsabile dell’accumulo intracellulare del composto. Il complesso FKBP12–tacrolimus si lega specificamente e competitivamente alla calcineurina e ne provoca l’inibizione, il che a sua volta produce un’inibizione calcio–dipendente delle vie di trasduzione del segnale alle cellule T, impedendo in tal modo la trascrizione di un gruppo discreto di geni linfochine. Il tacrolimus è un agente immunosoppressivo molto potente, la cui attività è stata dimostrata mediante esperimenti sia

in vitro sia

in vivo. In particolare, il tacrolimus inibisce la formazione di linfociti citotossici, che sono i principali responsabili del rigetto del trapianto. Il tacrolimus inibisce l’attivazione dei linfociti T e la proliferazione dei linfociti B dipendenti dai T–helper, come pure la produzione di linfochine (come interleuchina–2, interleuchina–3 e γ–interferone), nonché l’espressione del recettore dell’interleuchina–2.

Risultati tratti da dati pubblicati relativi ad altri trapianti di organi primari Il tacrolimus è ormai considerato un trattamento consolidato quale medicinale immunosoppressivo primario in seguito a trapianto di pancreas, polmone e intestino. In studi prospettici pubblicati il tacrolimus è stato studiato quale immunosoppressivo primario in circa 175, 475 e 630 pazienti sottoposti rispettivamente a trapianto di polmone, di pancreas e di intestino. Nel complesso in questi studi pubblicati il profilo di sicurezza del tacrolimus è apparso simile a quello riportato negli studi più ampi, dove il tacrolimus era stato studiato quale trattamento immunosoppressivo primario nel trapianto di fegato, rene e cuore. Di seguito vengono riassunti i risultati di efficacia degli studi più ampi per ciascuna indicazione.

Trapianto di polmone L’analisi

ad interim di un recente studio multicentrico ha valutato 110 pazienti assegnati a gruppi di trattamento con il tacrolimus o con la ciclosporina con randomizzazione 1:1. All’inizio il tacrolimus è stato somministrato per infusione endovenosa continua a una dose compresa tra 0,01 e 0,03 mg/kg/die, mentre la terapia orale del tacrolimus è stata somministrata a una dose compresa tra 0,05 e 0,3 mg/kg/die. Entro il primo anno dal trapianto è stata rilevata un’incidenza inferiore di episodi di rigetto acuto nei pazienti trattati con il tacrolimus rispetto a quelli trattati con la ciclosporina (11,5% vs. 22,6%) e una più bassa incidenza di rigetto cronico, la sindrome da bronchiolite obliterante (2,86% vs. 8,57%). La sopravvivenza a un anno è risultata essere dell’80,8% nel gruppo del tacrolimus e dell’83% nel gruppo della ciclosporina (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22). Un altro studio randomizzato ha incluso 66 pazienti trattati con il tacrolimus e 67 pazienti trattati con la ciclosporina. Il tacrolimus è stato somministrato all’inizio come infusione endovenosa continua a una dose di 0,025 mg/kg/die, mentre la terapia orale è stata somministrata a una dose di 0,15 mg/kg/die, con successivi aggiustamenti di dose verso livelli ematici di valle target compresi tra 10 e 20 ng/ml. La sopravvivenza a un anno è risultata pari all’83% nel gruppo del tacrolimus e al 71% nel gruppo della ciclosporina, quella a 2 anni rispettivamente al 76% e al 66%. Gli episodi di rigetto acuto per 100 giorni–paziente sono risultati numericamente inferiori nel gruppo del tacrolimus (0,85 episodi) rispetto al gruppo della ciclosporina (1,09 episodi). La bronchiolite obliterante si è manifestata nel 21,7% dei pazienti trattati con il tacrolimus rispetto al 38,0% dei pazienti trattati con la ciclosporina (p=0,025). Un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con la ciclosporina (n=13) ha richiesto un trasferimento di terapia verso il tacrolimus rispetto a quelli trattati con il tacrolimus verso la ciclosporina (n=2) (p=0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580). In un ulteriore studio che ha coinvolto due centri, 26 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con il tacrolimus e 24 al trattamento con la ciclosporina. Il tacrolimus è stato somministrato all’inizio come infusione endovenosa continua a una dose pari a 0,05 mg/kg/die, mentre la terapia orale è stata somministrata a una dose compresa tra 0,1 e 0,3 mg/kg/die, con successivi aggiustamenti di dose verso livelli ematici di valle target compresi tra 12 e 15 ng/ml. La sopravvivenza a un anno è risultata pari al 73,1% nel gruppo trattato con il tacrolimus versus il 79,2% nel gruppo trattato con la ciclosporina. L’assenza di rigetto acuto è risultata più elevata nel gruppo del tacrolimus a 6 mesi (57,7% versus 45,8%) e a un anno in seguito a trapianto di polmone (50% versus 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511). I tre studi hanno dimostrato un tasso di sopravvivenza simile. L’incidenza di rigetto acuto è risultata numericamente inferiore con il tacrolimus in tutti e tre gli studi, uno dei quali ha evidenziato un’incidenza significativamente inferiore di sindrome da bronchiolite obliterante con il tacrolimus.

Trapianto di pancreas Uno studio multicentrico ha incluso 205 pazienti sottoposti a trapianto simultaneo di pancreas e rene, randomizzati al gruppo di trattamento con il tacrolimus (n=103) o con la ciclosporina (n=102). La dose orale iniziale da protocollo del tacrolimus era pari a 0,2 mg/kg/die, con successivi aggiustamenti di dose verso livelli ematici di valle target compresi tra 8 e 15 ng/ml entro il Giorno 5 e tra 5 e 10 ng/ml dopo il Mese 6. La sopravvivenza a 1 anno dopo il trapianto del pancreas è stata significativamente maggiore con il tacrolimus: 91,3% versus 74,5% con la ciclosporina (p < 0,0005), mentre la sopravvivenza dopo il trapianto di rene è risultata simile in entrambi i gruppi. In totale, 34 pazienti hanno cambiato terapia passando dal trattamento con la ciclosporina a quello con il tacrolimus, mentre solo 6 pazienti del gruppo del tacrolimus hanno richiesto una terapia alternativa (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221).

Trapianto di intestino Le esperienze cliniche pubblicate, provenienti da un unico centro, sull’uso del tacrolimus per il trattamento primario in seguito a trapianto di intestino hanno dimostrato che il tasso di sopravvivenza attuariale di 155 pazienti (65 solo intestino, 75 fegato e intestino e 25 multiviscerale) sottoposti a terapia con il tacrolimus e il prednisone è stato del 75% a 1 anno, del 54% a 5 anni, e del 42% a 10 anni. Nei primi anni la dose orale iniziale del tacrolimus era pari a 0,3 mg/kg/die. I risultati sono migliorati continuamente con l’aumentare dell’esperienza clinica nel corso di 11 anni. I fattori che hanno contribuito a migliorare i risultati in questa indicazione nel corso del tempo sono considerati essere una serie di innovazioni, quali le tecniche di rilevamento precoce delle infezioni da virus di Epstein–Barr (EBV) e CMV, l’aumento del midollo osseo, l’uso aggiuntivo di daclizumab, antagonista dell’interleuchina–2, dosi iniziali più basse del tacrolimus, con livelli di valle target compresi tra 10 e 15 ng/ml, e più recentemente l’irradiazione del trapianto (Abu–Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).


Assorbimento Nell’uomo il tacrolimus ha dimostrato di poter essere assorbito attraverso tutto il tratto gastrointestinale. Dopo la somministrazione orale di tacrolimus capsule le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) del tacrolimus vengono raggiunte in circa 1–3 ore. In alcuni pazienti il tacrolimus sembra essere assorbito in modo continuo nel corso di un periodo di tempo prolungato, dando origine in tal modo a un profilo di assorbimento relativamente piatto. La biodisponibilità orale media del tacrolimus è compresa tra il 20 e il 25%. In seguito a somministrazione orale (0,30 mg/kg/die) a pazienti sottoposti a trapianto di fegato, nella maggior parte dei pazienti le concentrazioni del tacrolimus allo stato stazionario sono state raggiunte entro 3 giorni. Nei soggetti sani tacrolimus 0,5 mg, tacrolimus 1 mg e tacrolimus 5 mg capsule rigide hanno dimostrato di essere bioequivalenti, quando somministrati a dosi equivalenti. La velocità e l’entità di assorbimento del tacrolimus sono maggiori in condizioni di digiuno. La presenza di cibo riduce sia la velocità sia il grado di assorbimento del tacrolimus e l’effetto è più pronunciato dopo un pasto a elevato contenuto di grassi. L’effetto di un pasto a elevato contenuto di carboidrati è meno pronunciato. Nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato e ormai stabili, la biodisponibilità orale del tacrolimus è risultata ridotta quando il medicinale è stato somministrato dopo un pasto a moderato contenuto di grassi (34% delle calorie). Sono risultati evidenti una diminuzione dell’AUC (27%) e della Cmax (50%) e un aumento del tmax (173%) nel sangue intero. In uno studio condotto su pazienti sottoposti a trapianto renale e ormai stabili che avevano ricevuto il tacrolimus immediatamente dopo una colazione continentale standard, l’effetto sulla biodisponibilità orale è risultato meno pronunciato. Sono risultati evidenti una diminuzione dell’AUC (dal 2 al 12%) e della Cmax (dal 15 al 38%) e un aumento del tmax (dal 38 all’80%) nel sangue intero. Il flusso biliare non influenza l’assorbimento del tacrolimus. Esiste una forte correlazione tra l’AUC e livelli di valle del sangue intero allo stato stazionario. Il monitoraggio dei livelli di valle del sangue intero fornisce pertanto una buona stima dell’esposizione sistemica.

Distribuzione ed eliminazione In seguito a infusione endovenosa, la distribuzione del tacrolimus nell’uomo può essere descritta come bifasica. Nella circolazione sistemica il tacrolimus si lega saldamente agli eritrociti, determinando un rapporto di distribuzione delle concentrazioni di sangue intero/plasma pari a circa 20:1. Nel plasma il tacrolimus si lega altamente (>98,8%) alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina sierica e all’α–1–glicoproteina acida. Il tacrolimus è ampiamente distribuito nell’organismo. Il volume di distribuzione allo stato stazionario, sulla base delle concentrazioni plasmatiche, è di circa 1300 l (soggetti sani). I dati corrispondenti, basati sul sangue intero, sono in media pari a 47,6 l. Il tacrolimus è una sostanza a bassa clearance. Nei soggetti sani la clearance corporea totale media (TBC), stimata sulla base delle concentrazioni nel sangue intero, è risultata di 2,25 l/ora. Nei pazienti adulti sottoposti a trapianto di fegato, rene e cuore, sono stati osservati rispettivamente valori di 4,1 l/ora, 6,7 l/ora e 3,9 l/ora. I pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di fegato presentano una TBC approssimativamente doppia rispetto ai pazienti adulti sottoposti al trapianto dello stesso organo. Si ritiene che i responsabili dei maggiori tassi di clearance osservati dopo il trapianto siano fattori quali l’ematocrito basso e i bassi livelli di proteine, che determinano un incremento della frazione non legata del tacrolimus, oppure l’incremento del metabolismo indotto dai corticosteroidi. L’emivita del tacrolimus è prolungata e variabile. Nei soggetti sani l’emivita media nel sangue intero è di circa 43 ore. Nei pazienti adulti e pediatrici sottoposti a trapianto di fegato l’emivita è in media rispettivamente di 11,7 e 12,4 ore, rispetto alle 15,6 ore nei pazienti adulti sottoposti a trapianto di rene. L’aumento dei tassi di clearance contribuisce alla più breve emivita osservata nei pazienti sottoposti a trapianto.

Metabolismo e biotrasformazione Il tacrolimus viene ampiamente metabolizzato dal fegato, principalmente dal citocromo P450–3A4. Il tacrolimus viene anche metabolizzato in maniera considerevole nelle pareti intestinali. Ci sono numerosi metaboliti identificati, solo uno dei quali si è dimostrato avere

in vitro un’attività immunosoppressiva simile a quella del tacrolimus. Gli altri metaboliti hanno un’attività immunosoppressiva debole o nulla. Nella circolazione sistemica solo uno dei metaboliti inattivi è presente a basse concentrazioni. I metaboliti non contribuiscono pertanto all’attività farmacologica del tacrolimus.

Eliminazione In seguito a somministrazione endovenosa e orale del tacrolimus radiomarcato 14C, la maggior parte della radioattività viene eliminata nelle feci. Circa il 2% della radioattività viene eliminata nelle urine. Meno dell’1% del tacrolimus è stato identificato in forma immodificata nelle urine e nelle feci, a riprova della sua completa metabolizzazione prima dell’eliminazione: la via principale di eliminazione risulta essere la bile.
I reni e il pancreas sono stati gli organi primari coinvolti negli studi di tossicità effettuati nel ratto e nel babbuino. Nel ratto il tacrolimus ha provocato effetti tossici a carico del sistema nervoso e degli occhi. Nel coniglio, in seguito alla somministrazione per via endovenosa del tacrolimus, sono stati osservati effetti cardiotossici reversibili. Nei ratti e nei conigli è stata osservata tossicità embrio–fetale, limitata a dosi che causavano tossicità significativa nelle madri. A dosaggi tossici la funzione riproduttiva femminile dei ratti, incluso il parto, è risultata compromessa e la prole ha mostrato una riduzione del peso alla nascita, della vitalità e della crescita. Nei ratti è stato osservato un effetto negativo del tacrolimus sulla fertilità maschile, nella forma di una riduzione della conta e della motilità spermatica.