Alvand 5cpr Riv 500mg Levofloxacina emiidrato

Tipo prodotto: Farmaco etico
Principio Attivo: Levofloxacina emiidrato (47 equivalenti)
Prezzo: 6.25 EUR (IVA: 10%) Rimborso del 6.25
Classe: A
ATC: J01MA12 Levofloxacina
Azienda: I.B.N. Savio Srl DEVELOPMENT@IBNSAVIO.IT (13118231003)
Ricetta: RR - ricetta ripetibile 10 volte in 6 mesi
SSN: Concedibile esente
Forma: Compresse rivestite divisibili
Contenitore: Blister opaco
Conservazione: Nessuna particolare condizione di conservazione
Scadenza: 36 mesi

Domande: qual è il nome commerciale di Alvand?

ALVAND COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Domande: quali sostanze e principi attivi contiene Alvand?

Ogni compressa rivestita con film contiene 250 mg di levofloxacina in forma di levofloxacina emiidrata. Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di levofloxacina in forma di levofloxacina emiidrata. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

Domande: Quali eccipienti contiene Alvand? Alvand contiene lattosio o glutine?



Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, amido di mais, silice colloidale anidra crospovidone, ipromellosa, sodio stearil–fumarato.

Rivestimento della compressa: ipromellosa, titanio diossido (E171), macrogol 400, ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172), talco.

Domande: a cosa serve Alvand? Per quali malattie si prende Alvand?

Negli adulti con infezioni di lieve o moderata gravità, Alvand compresse rivestite con film è indicata nel trattamento delle infezioni riportate di seguito, quando queste sono dovute a microrganismi sensibili alla levofloxacina:
• Sinusite batterica acuta (adeguatamente diagnosticata secondo le linee–guida nazionali e/o locali sul trattamento delle infezioni delle vie respiratorie e quando è inappropriato usare gli agenti antibatterici che sono comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di questa infezione o quando questi ultimi non sono riusciti a risolvere l’infezione)
• Riacutizzazioni batteriche acute della bronchite cronica (adeguatamente diagnosticata secondo le linee–guida nazionali e/o locali sul trattamento delle infezioni delle vie respiratorie e quando è inappropriato usare gli agenti antibatterici che sono comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di questa infezione o quando questi ultimi non sono riusciti a risolvere l’infezione).
• Polmoniti acquisite in comunità (quando è inappropriato usare gli agenti antibatterici che sono comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di questa infezione).
• Infezioni non complicate delle vie urinarie.
• Infezioni complicate delle vie urinarie, incluse le pielonefriti.
• Prostatite batterica cronica.
• Infezioni della pelle e dei tessuti molli. Prima di prescrivere Levofloxacina devono essere considerate le linee guida nazionali e/o locali sull’uso appropriato dei fluorochinoloni.

Domande: quando non bisogna prendere Alvand?

Alvand non deve essere somministrato:
• a pazienti ipersensibili alla levofloxacina o ad altri chinolonici o ad uno qualsiasi degli eccipienti,
• a pazienti epilettici,
• a pazienti con anamnesi di affezioni tendinee correlate alla somministrazione di fluorochinoloni,
• a bambini o adolescenti nel periodo della crescita (minori di 18 anni),
• durante la gravidanza,
• alle donne che allattano al seno.

Domande: come si prende Alvand? qual è il dosaggio raccomandato di Alvand? Quando va preso nella giornata Alvand

Alvand può essere somministrato una o due volte al giorno. Il dosaggio dipende dal tipo, dalla gravità dell’infezione e dalla sensibilità del patogeno ritenuto causa dell’infezione.

Durata del trattamento La durata del trattamento dipende dal decorso clinico della malattia (vedere la tabella sottostante). Come per le terapie antibiotiche in generale, la somministrazione di Alvand deve essere continuata per un minimo di 48–72 ore dopo lo sfebbramento, o dopo che è stata ottenuta l’evidenza dell’eradicazione batterica.

Modo di somministrazione Le compresse di Alvand devono essere deglutite intere con sufficiente liquido. Possono essere spezzate lungo la linea di frattura per adattare il dosaggio. Le compresse rivestite con film possono essere prese durante i pasti o tra un pasto e l’altro.Le compresse di Alvand devono essere assunte almeno due ore prima o dopo la somministrazione di sali di ferro, antiacidi, o sucralfato, al fine di evitare una riduzione dell’assorbimento (v. paragrafo 4.5). Le seguenti raccomandazioni posologiche possono essere fornite per levofloxacina:

Dosaggio in pazienti con funzionalità renale normale

(Clearance della creatinina > 50 ml/min)


Indicazioni


Dosi singole giornaliere

(in relazione alla gravità)


Durata del trattamento
Sinusite batterica acuta 500 mg una volta al giorno 10–14 giorni
Riacutizzazioni batteriche acute della bronchite cronica da 250 a 500 mg una volta al giorno 7–10 giorni
Polmoniti acquisite in comunità 500 mg una o due volte al giorno 7–14 giorni
Infezioni non complicate delle vie urinarie 250 mg una volta al giorno 3 giorni
Infezioni complicate delle vie urinarie incluse le pielonefriti 250 mg una volta al giorno 7–10 giorni
Prostatite batterica cronica 500 mg una volta al giorno 28 giorni
Infezioni della pelle e dei tessuti molli 250 mg una volta al giorno o 500 mg una o due volte al giorno 7–14 giorni


Pazienti con ridotta funzionalità renale

(Clearance della creatinina ≤ 50 ml/min)


Dosi
 

250 mg/24 h


500 mg/24 h


500 mg/12 h


Clearance della creatinina
Prima dose 250 mg Prima dose 500 mg Prima dose 500 mg
50–20 ml/min dosi successive 125 mg/24 h dosi successive 250 mg/24 h dosi successive 250 mg/12 h
19–10 ml/min dosi successive 125 mg/48 h dosi successive 125 mg/24 h dosi successive 125 mg/12 h
< 10 ml/min(incluse emodialisi e CAPD)* dosi successive 125 mg/48 h dosi successive 125 mg/24 h dosi successive 125 mg/24 h
* Non sono richieste dosi aggiuntive dopo emodialisi o CAPD Dosaggio in pazienti con ridotta funzionalità epatica Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio in quanto levofloxacina viene metabolizzata solo in piccola quantità dal fegato e viene escreta principalmente per via renale.

Anziani Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio se non quella imposta da considerazioni sulla funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4, Patologie cardiache).

Bambini Levofloxacina è controindicata nei bambini e negli adolescenti (minori di 18 anni) (vedere paragrafo 4.3).

Domande: Alvand va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Alvand entro quanto tempo va consumato?

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione.

Domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Alvand? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Alvand?

Nei casi più gravi di polmonite pneumococcica la terapia con levofloxacina può non essere ottimale. Le infezioni nosocomiali causate da

Pseudomonas aeruginosa possono richiedere terapia combinata.

Tendinite e rottura del tendine La tendinite può manifestarsi raramente. Essa coinvolge più frequentemente il tendine di Achille e può portare alla sua rottura. Il rischio di tendinite e di rotture tendinee è aumentato nei pazienti anziani e nei pazienti che utilizzano corticosteroidi. Un monitoraggio attento di questi pazienti è pertanto necessario se viene loro prescritta levofloxacina. Tutti i pazienti devono consultare il loro medico se accusano sintomi di tendinite. Se si sospetta una tendinite il trattamento con Levofloxacina deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate misure specifiche per il tendine colpito (p.e. immobilizzazione).

Malattia da Clostridium difficile Se si manifesta una diarrea in particolare se grave e persistente e/o con sanguinamento durante o dopo la terapia con Alvand, questa può essere sintomatica della malattia da

Clostridium difficile, la cui forma più grave è la colite pseudo–membranosa. Se si sospetta una colite pseudo–membranosa, Alvand deve essere sospesa immediatamente ed i pazienti devono essere trattati senza indugi con misure di supporto e con terapia specifica (es. vancomicina orale). In questa condizione clinica i prodotti che inibiscono la peristalsi sono controindicati.

Pazienti predisposti ad attacchi convulsivi Alvand è controindicata in pazienti con anamnesi di epilessia e, come per altri chinoloni, deve essere utilizzata con estrema cautela nei pazienti predisposti ad attacchi convulsivi, come i soggetti con lesioni preesistenti del sistema nervoso centrale o i pazienti che ricevono terapie concomitanti con fenbufen e FANS simili, oppure farmaci come la teofillina che riducono la soglia convulsiva cerebrale (vedere anche paragrafo 4.5). In caso di attacchi convulsivi, il trattamento con Alvand deve essere sospeso.

Pazienti con carenza della glucosio–6–fosfato–deidrogenasi I pazienti con difetti latenti o accertati per l’attività della glucosio–6–fosfato–deidrogenasi, possono essere predisposti a reazioni emolitiche quando vengono trattati con antibatterici della classe dei chinoloni e per tale ragione levofloxacina deve essere usata con cautela.

Pazienti con compromissione renale Poiché levofloxacina viene escreta principalmente per via renale, le dosi di levofloxacina devono essere opportunamente adattate in caso di compromissione renale.

Reazioni da ipersensibilità Levofloxacina può causare, occasionalmente dopo la dose iniziale, reazioni di ipersensibilità gravi e potenzialmente fatali (ad es. dall’angioedema fino allo shock anafilattico) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono sospendere immediatamente il trattamento e contattare il loro medico o un medico di emergenza, che inizierà appropriate misure di emergenza.

Ipoglicemia Come per tutti i chinolonici, è stata riportata ipoglicemia, di solito in pazienti diabetici in terapia concomitante con ipoglicemizzanti orali (ad es. glibenclamide) o con insulina. In questi pazienti si raccomanda un attento monitoraggio del glucosio ematico (vedere paragrafo 4.8).

Prevenzione della fotosensibilizzazione Sebbene la fotosensibilizzazione sia molto rara, durante la terapia con levofloxacina si raccomanda di non esporsi inutilmente a luce solare intensa o a raggi U.V. artificiali (ad es. lampada solare, solarium) al fine di evitare l’insorgenza di fotosensibilizzazione.

Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K A causa di un possibile incremento dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o dei sanguinamenti in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin), i test di coagulazione devono essere monitorati quando questi farmaci sono somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni psicotiche Nei pazienti che assumono chinoloni, inclusa la levofloxacina, sono state segnalate reazioni psicotiche. Queste, in casi molto rari, sono progredite a pensieri suicidari e comportamenti autolesivi, talvolta dopo soltanto una singola dose di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Nel caso in cui il paziente sviluppi queste reazioni, si deve interrompere la levofloxacina e si devono istituire misure appropriate. Si raccomanda attenzione nel caso in cui si debba utilizzare levofloxacina nei pazienti psicotici o nei pazienti con precedenti di malattia psichiatrica.

Disturbi cardiaci Si deve cautela prestare particolare attenzione quando si usano i fluorochinoloni, incluso Alvand, in pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamento dell’intervallo QT, come per esempio:
• Sindrome congenita del QT lungo
• Assunzione concomitante di farmaci che sono noti per prolungare l’intervallo QT (per esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici)
• Squilibrio elettrolitico non corretto (per esempio ipokaliemia, ipomagnesemia)
• Patologia cardiaca (per esempio insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, bradicardia)
• I pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano il QTc. Pertanto si deve prestare particolare attenzione quando si somministrano i fluorochinoloni, incluso Alvand,in queste popolazioni.
• Vedere paragrafi 4.2 Pazienti anziani, paragrafo 4.5, paragrafo 4.9).

Neuropatia periferica Neuropatie sensoriali o senso–motorie periferiche ad insorgenza anche rapida, sono state descritte in pazienti trattati con fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina. Se il paziente manifesta sintomi di neuropatia, levofloxacina deve essere sospesa al fine di prevenire lo sviluppo di condizioni irreversibili.

Oppiacei Nei pazienti trattati con levofloxacina, la determinazione degli oppiacei nelle urine può dare risultati falso–positivi. Può essere necessario confermare la positività per gli oppiacei con metodi più specifici.

Disturbi epatobiliari Con levofloxacina sono stati riportati casi di necrosi epatica anche con insufficienza epatica con rischio per la vita, principalmente in pazienti con gravi malattie concomitanti, ad es. sepsi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati di sospendere il trattamento e contattare il loro medico se si presentano segni e sintomi di malattia epatica, come anoressia, itterizia, urine scure, prurito ed addome sensibile.

Staphylococcu

s aureus meticillino–resistente (MRSA) Levofloxacina non è efficace contro le infezioni causate da MRSA (vedere paragrafo 5.1). Nelle infezioni con sospetto di MRSA, levofloxacina deve essere associata con un agente approvato per il trattamento delle infezioni da MRSA.

Patologie della vista Se la vista diventa compromessa o se si verifica qualsiasi effetto sugli occhi, si deve consultare immediatamente un medico oculista.

Domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Alvand? Quali alimenti possono interferire con Alvand?

Studi di interazione sono stati condotti solo in adulti.

Effetti di altri prodotti medicinali su Levofloxacina

Sali di ferro, antiacidi contenenti magnesio o alluminio L’assorbimento di levofloxacina risulta significativamente ridotto quando sali di ferro, o antiacidi contenenti magnesio o alluminio vengono somministrati assieme ad Alvand. Si raccomanda pertanto che preparazioni contenenti cationi bivalenti o trivalenti, come i sali di ferro o gli antiacidi contenenti magnesio o alluminio non siano somministrati 2 ore prima o dopo l’assunzione di compresse di Alvand. Nessuna interazione è stata evidenziata con carbonato di calcio.

Sucralfato Il sucralfato riduce significativamente la biodisponibilità di Alvand, quando somministrati contemporaneamente. Pertanto in caso di terapia concomitante si raccomanda di somministrare il sucralfato 2 ore dopo la somministrazione di Alvand (vedere paragrafo 4.2).

Teofillina, fenbufen o antiinfiammatori non steroidei simili In uno studio clinico non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra levofloxacina e teofillina. Tuttavia una marcata riduzione della soglia convulsiva può verificarsi quando i chinoloni vengono somministrati in concomitanza con teofillina, FANS o altri agenti capaci di abbassare la soglia convulsiva. In presenza di fenbufen le concentrazioni di levofloxacina sono risultate del 13% più elevate di quelle osservate somministrando il farmaco da solo.

Probenecid e cimetidina Probenecid e cimetidina hanno dimostrato un effetto statisticamente significativo sulla eliminazione di levofloxacina. La clearance renale di levofloxacina è risultata ridotta con cimetidina (24%) e con probenecid (34%). Questo avviene perché entrambi i farmaci sono capaci di bloccare la secrezione di levofloxacina a livello dei tubuli renali. Tuttavia, è improbabile che alle dosi utilizzate negli studi clinici, le differenze statisticamente significative a livello cinetico abbiano rilevanza clinica. Specialmente nei pazienti con compromissione renale si richiede particolare cautela in caso di contemporanea somministrazione di levofloxacina con farmaci che possono modificare la secrezione tubulare renale come probenecid e cimetidina.

Altre informazioni rilevanti Studi di farmacologia clinica hanno mostrato che la farmacocinetica della levofloxacina non viene modificata in modo clinicamente rilevante quando viene somministrata insieme ai seguenti farmaci: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide e ranitidina.

Effetti di Levofloxacina su altri prodotti medicinali

Ciclosporina L’emivita della ciclosporina risulta aumentata del 33% quando somministrata in concomitanza con levofloxacina.

Antagonisti della vitamina K Incrementi dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o sanguinamenti, che possono essere anche gravi, sono stati segnalati in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin). Pertanto, si devono monitorare i test di coagulazione nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci noti per prolungare l’intervallo QT Alvand, come altri fluorochinoloni, deve essere usato con cautela in pazienti che assumono farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (per esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere paragrafo 4.4).

Altre forme di interazione

Cibo Poiché non esistono interazioni di particolare rilevanza clinica con il cibo, Alvand compresse può essere somministrata indipendentemente dalla contemporanea assunzione di cibo.

Domande: Quali sono gli effetti collaterali di Alvand? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Alvand?

Le informazioni riportate di seguito, sono basate su dati da studi clinici effettuati su più di 5000 pazienti e ad una vasta esperienza di post–marketing. Le reazioni avverse sono descritte per classi di organi secondo il sistema MedDRA. Le frequenze sono state definite usando la seguente convenzione:molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), rara (da ≥1/10.000 a <1/1000), molto rara (<1/10.000), non nota (non può essere stimata dai dati disponibili). Entro ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi cardiaci Rare: tachicardia. Non noti: aritmia ventricolare e torsione di punta (riportati prevalentemente in pazienti con fattori di rischio per il prolungamento del QT), QT prolungato all’ECG (vedere paragrafi 4.4 e 4.9).

Patologie del sistema emolinfopoietico Non comuni: eosinofilia, leucopenia Rare: neutropenia, trombocitopenia Molto rare: agranulocitosi Frequenza non nota: anemia emolitica, pancitopenia.

Patologie del sistema nervoso Non comuni: capogiri, cefalea, sonnolenza Rare: convulsioni, tremore, parestesia Molto rare: neuropatia periferica sensoriale o senso–motoria, disgeusia, inclusa l’ageusia, parosmia, inclusa l’anosmia.

Patologie dell’occhio Molto rari: disturbi visivi.

Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comuni: vertigini Molto rare: alterazioni dell’udito Frequenza non nota: tinnito

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Rari: broncospasmo, dispnea Molto rare: polmonite allergica.

Patologie gastrointestinali Comuni: nausea, diarrea Non comuni: vomito, dolore addominale, dispepsia, flatulenza, stitichezza Rare: diarrea emorragica che in casi molto rari può essere segnale di una enterocolite inclusa la colite pseudomembranosa

Patologie renali ed urinarie Non comuni: aumento della creatinina ematica Molto rare: insufficienza renale acuta (ad es. dovuta a nefrite interstiziale).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comuni: eruzione cutanea, prurito Rara: orticaria Molto rari: angioedema, ipotensione, fotosensibilizzazione Frequenza non nota: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens–Johnson, eritema multiforme, iperidrosi. Le reazioni muco–cutanee possono qualche volta manifestarsi anche dopo la prima somministrazione

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Rari: disturbi tendinei (vedere paragrafo 4.4) incluse tendinite (ad es. tendine di Achille), artralgia, mialgia Molto rari: rottura del tendine (vedere paragrafo 4.4) che può verificarsi entro 48 ore dall’inizio del trattamento ed essere bilaterale, indebolimento muscolare che può risultare di particolare rilevanza in soggetti affetti da miastenia grave Frequenza non nota: rabdomiolisi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune: anoressia Molto rare: ipoglicemia, particolarmente in pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.4)

Infezioni ed infestazioni Non comuni: sviluppo di superinfezioni fungine e proliferazione di altri microrganismi resistenti.

Patologie vascolari Rara: ipotensione.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune. astenia Molto rara: piressia Frequenza non nota: dolore (incluso dolore alla schiena, torace ed estremità)

Disturbi del sistema immunitario Molto rari: shock anafilattico (vedere paragrafo 4.4). Reazioni anafilattiche ed anafilattoidi a volte possono comparire anche dopo la prima somministrazione. Frequenza non nota: ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4).

Patologie epatobiliari Comuni: aumento degli enzimi epatici (SGOT/SGPT, fosfatasi alcalina, GGT) Non comuni: aumento delle bilirubina ematica Molto rara: epatite Frequenza non nota: itterizia e grave danno epatico, inclusi casi di insufficienza epatica acuta, sono stati riportati con levofloxacina, principalmente in pazienti con gravi malattie concomitanti (vedere paragrafo 4.4)

Disturbi psichiatrici Non comuni: insonnia, nervosismo Rari: disturbi psicotici, depressione, stato confusionale, agitazione, ansia Molto rare: reazioni psicotiche con comportamenti autolesivi compresi pensieri o atti suicidari (vedere paragrafo 4.4), allucinazioni Altri effetti indesiderati associati con la somministrazione di fluorochinoloni includono:
• sintomi extrapiramidali ed altri disturbi della coordinazione muscolare,
• vasculite da ipersensibilità,
• attacchi di porfiria in pazienti con porfiria.

Domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Alvand? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Alvand?

In accordo con gli studi di tossicità sull’animale o con gli studi di farmacologia clinica, condotti con dosi superiori alle dosi terapeutiche, i sintomi più importanti che si manifestano dopo sovradosaggio acuto con Alvand sono quelli a livello del Sistema Nervoso Centrale quali: confusione, capogiri, compromissione della coscienza, attacchi convulsivi, prolungamento dell’intervallo QT e reazioni gastrointestinali quali nausea ed erosioni della mucosa. Nel caso di sovradosaggio si deve intervenire con un trattamento sintomatico. Si deve effettuare un monitoraggio con ECG, per la possibilità di prolungamento dell’intervallo QT. Gli antiacidi possono essere impiegati per la protezione della mucosa gastrica. L’emodialisi, inclusa la dialisi peritoneale e la CAPD, non sono efficaci nel rimuovere la levofloxacina dall’organismo. Non sono noti antidoti specifici.

Domande: Alvand si può prendere in gravidanza? Alvand si può prendere durante l'allattamento?



Gravidanza Gli studi di riproduzione nell’animale non hanno evidenziato specifici problemi. Tuttavia, in assenza di dati nell’uomo ed a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinoloni alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, Alvand non deve essere impiegata in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

Allattamento In assenza di dati nell’uomo ed a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinoloni alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, Alvand non deve essere impiegata in donne che allattano al seno (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).
Categoria farmacoterapeutica: fluorochinoloni. Codice ATC J01MA. Levofloxacina è un antibatterico di sintesi appartenente alla classe dei fluorochinoloni ed è l’enantiomero S (–) del racemo dell’ofloxacina.

Meccanismo d’azione In quanto agente antibatterico fluorochinolonico, la levofloxacina agisce sul complesso DNA–DNA–girasi e topoisomerasi IV.

Rapporto PK/PD Il grado di attività antibatterica della levofloxacina dipende dal rapporto tra l’area sotto la curva (AUC) e la concentrazione minima inibente (MIC).

Meccanismo di resistenza Il principale meccanismo di resistenza è dovuto ad una mutazione gyr–A.

In vitro c’è resistenza crociata tra la levofloxacina ed altri fluorochinoloni. Per il particolare meccanismo di azione non c’é resistenza crociata tra levofloxacina ed altre classi di agenti antibatterici.

Breakpoint I breakpoint di MIC raccomandati dall’EUCAST per la levofloxacina, che separano gli organismi sensibili da quelli a sensibilità intermedia, e quest’ultimi dagli organismi resistenti, sono presentati nella tavola seguente secondo i MIC testati (mg/l).

Breakpoint clinici EUCAST del MIC per levofloxacina (20–06–2006)


Patogeni


Sensibile


Resistente
Enterobacteriacae <1 mg/l >2 mg/l


Pseudomonas spp.
≤1 mg/l >2 mg/l


Acinetobacter spp.
<1 mg/l >2 mg/l


Staphylococcus spp.
<1 mg/l >2 mg/l


S.pneumoniae ¹
≤2 mg/l >2 mg/l


Streptococcus A, B, C, G
<1 mg/l >2 mg/l


H.influenzae M.catarrhalis ²
<1 mg/l >1 mg/l
Breakpoint non correlati a specie³ ≤1 mg/l >2 mg/l
¹ Il breakpoint "sensibile/intermedio" (S/I) è stato aumentato da 1,0 a 2,0 per evitare di dividere la distribuzione "wild type" del MIC. I breakpoint si riferiscono alla terapia ad alte dosi. ² Ceppi con valori di MIC al di sopra del breakpoint S/I sono molto rari o non ancora stati riportati. I test di identificazione e di sensibilità antimicrobica su questi ceppi isolati devono essere ripetuti e se il risultato è confermato il materiale isolato deve essere inviato ad un laboratorio di riferimento. ³ I breakpoint non correlati ad una specie sono stati determinati principalmente sulla base di dati farmacocinetici/farmacodinamica e sono indipendenti dalla distribuzione dei MIC di specie specifiche. Essi sono da usare solo per specie alle quali non è stato attribuito un breakpoint specie–specifico e non sono da usare per specie in cui il test di sensibilità non è raccomandato o in cui non vi è sufficiente evidenza che la specie in questione siano un buon target (

Enterococcus, Neisseria, Anerobi Gram–negativi).

Spettro antibatterico La prevalenza delle resistenze può variare geograficamente e con il tempo per le specie selezionate è auspicabile avere informazioni locali sulla resistenza particolarmente quando devono essere trattate infezioni gravi. Se necessario si deve chiedere consiglio ad un esperto quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l’utilità dell’agente, almeno in alcuni tipi di infezione, è discutibile.



Specie comunemente sensibili


Batteri aerobici Gram–positivi

Staphylococcus aureus¹meticillino–sensibile

Staphylococcus saprophyticus Streptococci, gruppi C e G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae¹

Streptococcus pyogenes¹

Batteri aerobici Gram–negativi

Burkholderia cepacias²

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae¹

Haemophilus para–influenzae¹

Klebsiella oxytoca

Klebsiellapneumoniae¹

Moraxella catarrhalis¹

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Batteri anaerobici:

Peptostreptococcus

Altri

Chlamydophila pneumoniae¹

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila¹

Mycoplasma pneumoniae¹

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum



Specie in cui la resistnza acquisita può essere un problema


Batteri aerobici Gram–positivi

Enterococcus faecalis¹

Staphylococcus aureus meticillino–resistente

Staphylococcus coagulase spp

Batteri aerobici Gram–negativi

Acinetobacter baumannii¹

Citrobacter freundii¹

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae¹

Escherichia coli¹

Morganella morganii¹

Proteus mirabilis¹

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa¹

Serratia marcescens¹

Batteri aerobici:

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovatus²

Bacteroides thetaiotamicron²

Bacteroides vulgatus²

Clostridium difficile² ¹ L’efficacia clinica è stata dimostrata per i ceppi sensibili isolati nelle indicazioni cliniche approvate ² Sensibilità naturale intermedia.

Altre informazioni Le infezioni nosocomiali causate da

P. aeruginosa possono richiedere una terapia combinata.




Assorbimento
Somministrata per via orale, la levofloxacina è rapidamente e quasi completamente assorbita con una concentrazione al picco plasmatico che si ottiene in 1 ora. La biodisponibilità assoluta è pari al 100% circa. Il cibo ha uno scarso effetto sull’assorbimento della levofloxacina.



Distribuzione
Il legame di levofloxacina con le proteine sieriche è di circa il 30–40%. Vi è un accumulo trascurabile, con dosi multiple di 500 mg somministrate una volta al giorno, mentre un accumulo modesto, ma prevedibile, di levofloxacina si è riscontrato dopo somministrazione di 500 mg due volte al giorno. Lo stadio stazionario viene raggiunto entro 3 giorni.



Penetrazione nei tessuti e nei liquidi organici


Penetrazione nella mucosa bronchiale e nei liquidi degli epiteli di rivestimento Le massime concentrazioni di levofloxacina nella mucosa bronchiale e nei liquidi degli epiteli di rivestimento sono state di 8,3 mcg/g e rispettivamente di 10,8 mcg/ml dopo somministrazione di 500 mg per via orale e si evidenziano dopo circa un’ora dalla somministrazione.

Penetrazione nel tessuto polmonare La concentrazione massima di levofloxacina dopo 500 mg per via orale nel tessuto polmonare risulta di circa 11,3 mcg /g. Tale concentrazione viene raggiunta in 4–6 ore dalla somministrazione ed è superiore in modo consistente a quella plasmatica.

Penetrazione nel liquido di bolla Il massimo della concentrazione di circa 4,0 e 6,7 mcg/ml nel liquido di bolla si raggiunge 2–4 ore dopo la somministrazione e dopo 3 giorni di trattamento con 500 mg una volta o due volte al giorno, rispettivamente.

Penetrazione nel liquido cerebro–spinale Levofloxacina presenta una scarsa penetrazione nel liquido cerebro–spinale.

Penetrazione nel tessuto prostatico Dopo somministrazione orale di levofloxacina 500 mg una volta al giorno per tre giorni, la concentrazione media nel tessuto prostatico è di 8,7 mcg/g, 8,2 mcg/g e 2,0 mcg/g, dopo 2, 6 e 24 ore rispettivamente; il rapporto medio delle concentrazioni prostata/plasma è di 1,84.

Concentrazione nelle urine Le concentrazioni medie nelle urine 8–12 ore dopo una dose singola per via orale di levofloxacina 150, 300 o 500 mg sono rispettivamente di 44 mg/l, 91 mg/l e 200 mg/l.



Metabolismo
Levofloxacina viene metabolizzata in piccola parte nel metabolita desmetil–levofloxacina e levofloxacina N–ossido. Questi metaboliti si ritrovano pari ad un valore < 5% della dose escreta nelle urine. Levofloxacina è stabile dal punto di vista stereochimico e non è soggetta ad inversione chirale.



Eliminazione
In seguito a somministrazione orale o endovenosa, la levofloxacina viene eliminata dal plasma lentamente (t1/2: 6–8 ore). L’escrezione è prevalentemente renale (> 85% della dose somministrata). Poiché, non esistono differenze farmacocinetiche maggiori in seguito a somministrazione orale o endovenosa, ciò suggerisce che le vie di somministrazione, orale ed endovenosa, sono intercambiabili.



Linearità
Levofloxacina segue una cinetica lineare in un intervallo da 50 a 600 mg.



Pazienti con insufficienza renale
La farmacocinetica della levofloxacina è influenzata dalla compromissione renale. Con la diminuzione della funzionalità renale si riducono l’eliminazione e la clearance renali, mentre aumenta l’emivita di eliminazione come mostra la seguente tabella.
Cl CR (ml/min) < 20 20–40 50–80
Cl R (ml/min) 13 26 57
t ½ (h) 35 27 9




Pazienti anziani
Non vi sono differenze significative nella cinetica di levofloxacina tra soggetti anziani e soggetti giovani, ad eccezione di quelle associate con variazioni nella clearance della creatinina.



Differenze tra i sessi
Analisi separate tra soggetti di sesso maschile e femminile hanno messo in evidenza delle piccole e marginali differenze nella farmacocinetica di levofloxacina. Non ci sono evidenze circa la rilevanza clinica di tali differenze.
Reazioni avverse non osservate negli studi clinici ma osservate in animali a livelli di esposizione simili a quelli clinici e con possibile rilevanza per l’uso clinico, sono le seguenti:

Tossicità acuta La dose letale mediana (DL50) ottenuta nel topo e nel ratto dopo somministrazione per via orale di levofloxacina è risultata compresa tra 1500–2000 mg/kg. La somministrazione di 500 mg/kg per via orale nella scimmia, ha provocato piccoli effetti, a parte il vomito.

Tossicità a dosi ripetute Studi della durata di uno e sei mesi per somministrazione con sonda gastrica, sono stati condotti nel ratto e nella scimmia. Le dosi erano di 50, 200, 800 mg/kg al giorno e 20, 80, 320 mg/kg al giorno per la durata di un mese e sei mesi nel ratto e di 10, 30, 100 mg/kg al giorno e 10, 25, 62,5 mg/kg al giorno per la durata di un mese e di sei mesi nella scimmia. Segni di reazioni al trattamento di grado minore sono state osservate nel ratto principalmente alle dosi di 200 mg/kg al giorno ed oltre, con riduzione di consumo del cibo e leggeri effetti relativi ad alterazioni dei parametri ematologici e biochimici. In questi studi il NOEL (No Observed Adverse Effect Level) è stato calcolato pari a 200 mg/kg al giorno e 20 mg/kg al giorno rispettivamente dopo un mese e sei mesi. La tossicità dopo somministrazione orale di 100 mg/kg al giorno nella scimmia è risultata minima con riduzione del peso corporeo, accompagnata da salivazione, diarrea e diminuzione del pH urinario in alcuni animali a tale dose. Nessun segno di tossicità è stato evidenziato negli studi a sei mesi. Il NOEL è stato calcolato pari a 30 mg/kg al giorno e di 62,5 mg/kg al giorno rispettivamente dopo 1 mese e 6 mesi di terapia. Negli studi a sei mesi nel ratto e nella scimmia, il NOEL è stato calcolato pari a 20 e 62,5 mg/kg al giorno, rispettivamente.

Tossicità riproduttiva Levofloxacina non ha manifestato compromissione della fertilità o della riproduzione nel ratto a dosi di 360 mg/kg al giorno somministrate per via orale o a dosi fino a 100 mg/kg al giorno somministrate per via endovenosa. Levofloxacina non è risultata teratogena nel ratto fino a dosi orali di 810 mg/kg al giorno o per via endovenosa a dosi di 160 mg/kg al giorno. Effetti teratogeni non sono stati osservati nel coniglio trattato per via orale fino a dosi di 50 mg/kg al giorno o trattato per via endovenosa fino a dosi di 25 mg/kg al giorno. Levofloxacina non ha effetti sulla fertilità ed il solo effetto sul feto è stato il ritardo della maturazione come risultato della tossicità materna.

Genotossicità Levofloxacina non ha indotto mutazioni geniche sulle cellule batteriche o di mammiferi, ma ha indotto aberrazioni cromosomiche

in vitro sulle cellule di polmone di criceto cinese a dosi di 100 mcg/ml ed oltre, in assenza di attivazione metabolica. I test

in vivo (micronucleo, scambio dei cromatidi cellulari, sintesi del DNA non programmato, test letale dominante) non hanno evidenziato alcun potenziale genotossico.

Potenziale fototossicità Studi sul topo dopo somministrazione orale o endovenosa hanno evidenziato una attività fototossica solo a dosi molto elevate. La levofloxacina non mostra potenziale attività genotossica nei test di fotomutagenesi mentre riduce lo sviluppo dei tumori nei test di fotocarcinogenesi.

Potenziale carcinogeno Nessuna indicazione su una potenziale carcinogenicità è stata osservata in uno studio di due anni sul ratto, con somministrazione nella dieta (dosi di 0, 10, 30 e 100 mg/kg al giorno).

Tossicità per le articolazioni Come per gli altri fluorochinoloni, la levofloxacina ha evidenziato alcuni effetti sulle cartilagini (bolle e cavità) in ratti e cani, più marcati nell’animale giovane.