Atorvastatina Ac 30cpr Riv40mg Atorvastatina calcio

Tipo prodotto: Farmaco generico
Principio Attivo: Atorvastatina calcio (22 equivalenti)
Prezzo: 9.56 EUR (IVA: 10%) Rimborso del 9.56
Classe: A
ATC: C10AA05 Atorvastatina
Azienda: Aurobindo Pharma Italia Srl (06058020964)
Ricetta: RR - ricetta ripetibile 10 volte in 6 mesi
SSN: Concedibile esente per patologia
Forma: Compresse rivestite
Contenitore: Blister
Conservazione: Nessuna particolare condizione di conservazione
Scadenza: 24 mesi
Lattosio: No
Nota: 13 Ipolipemizzanti

Domande: qual è il nome commerciale di Atorvastatina Ac?

ATORVASTATINA ACTAVIS COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Domande: quali sostanze e principi attivi contiene Atorvastatina Ac?

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg, 20 mg o 40 mg di atorvastatina come atorvastatina calcio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Domande: Quali eccipienti contiene Atorvastatina Ac? Atorvastatina Ac contiene lattosio o glutine?



Nucleo della compressa: Mannitolo Cellulosa microcristallina Crospovidone Sodio carbonato anidro Povidone Metionina Magnesio stearato

Rivestimento: Ipromellosa 6cP Macrogol 6000 Titanio diossido (E 171) Talco

Domande: a cosa serve Atorvastatina Ac? Per quali malattie si prende Atorvastatina Ac?



Ipercolesterolemia Atorvastatina Actavis è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B o trigliceridi nei pazienti con ipercolesterolemia primaria, compresa ipercolesterolemia familiare eterozigote o iperlipemia combinata (mista) (come quella corrispondente ai tipi IIa e IIb della classificazione di Frederickson), quando non sono stati ottenuti risultati soddisfacenti con una dieta speciale o con altre misure non farmacologiche. Atorvastatina Actavis è indicato anche per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. aferesi delle LDL) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione della malattia cardiovascolare Prevenzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti considerati ad alto rischio di un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

Domande: quando non bisogna prendere Atorvastatina Ac?

Atorvastatina Actavis è controindicato nei seguenti casi:· Pazienti con anamnesi di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. · Pazienti con malattia epatica in fase attiva o con inspiegabili persistenti aumenti dei livelli sierici delle transaminasi di oltre tre volte il limite normale superiore. · Pazienti con miopatia. · Pazienti in gravidanza o in allattamento e donne in età fertile che non usano appropriate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6).

Domande: come si prende Atorvastatina Ac? qual è il dosaggio raccomandato di Atorvastatina Ac? Quando va preso nella giornata Atorvastatina Ac

Per somministrazione orale. Il paziente deve essere posto a dieta standard ipolipidica prima di ricevere Atorvastatina Actavis e deve proseguire la dieta durante il trattamento con Atorvastatina Actavis. Le dosi devono essere determinate individualmente, secondo il valore basale del colesterolo LDL, l’obiettivo del trattamento e la risposta del paziente. La dose iniziale abituale è di 10 mg una volta al giorno. Aggiustamenti della posologia devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o superiori. La dose massima è di 80 mg una volta al giorno. Dosi superiori a 20 mg/die non sono state valutate in pazienti di età <18 anni. La dose giornaliera deve essere somministrata come dose unica, e può essere assunta in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti. Consultare le linee guida attuali per determinare gli obiettivi della terapia nei singoli pazienti.

Ipercolesterolemia primaria e iperlipemia combinata (mista) Per la maggioranza dei pazienti 10 mg di Atorvastatina Actavis al giorno rappresentano una dose appropriata. Entro 2 settimane si osserva una risposta terapeutica e la risposta massima viene raggiunta solitamente entro 4 settimane. La risposta viene mantenuta nel corso del trattamento a lungo termine.

Ipercolesterolemia familiare eterozigote La dose iniziale è di 10 mg di Atorvastatina Actavis al giorno. Le dosi devono essere determinate individualmente per ogni paziente ed aggiustate ad intervalli di 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 80 mg al giorno oppure si possono somministrare 40 mg di atorvastatina una volta al giorno in associazione ad un sequestrante degli acidi biliari.

Ipercolesterolemia familiare omozigote In uno studio clinico condotto su 64 pazienti, di cui 46 con ipercolesterolemia familiare omozigote, l’atorvastatina è stata somministrata in dosi fino a 80 mg. Per questi 46 pazienti la riduzione media di colesterolo LDL è stata del 21%. La dose per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compresa tra 10 e 80 mg al giorno, in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. aferesi delle LDL) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione della malattia cardiovascolare Negli studi di prevenzione primaria è stata utilizzata la dose di 10 mg/die. Possono essere necessari dosaggi più elevati per ottenere i livelli di colesterolo LDL previsti nelle attuali linee guida.

Pazienti con compromissione della funzione renale Le malattie renali non influenzano la concentrazione plasmatica o gli effetti ipolipemizzanti dell’atorvastatina, pertanto non è richiesto alcun aggiustamento della posologia.

Pazienti con compromissione della funzione epatica Atorvastatina Actavis deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione della funzione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Atorvastatina Actavis è controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti anziani L’efficacia e la sicurezza nei pazienti oltre i 70 anni di età trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione in generale.

Uso pediatrico L’esperienza nella popolazione pediatrica è limitata ad un ristretto numero di pazienti con grave dislipidemia, come l’ipercolesterolemia familiare omozigote (vedere paragrafo 5.1). In questa popolazione non sono stati valutati i dati di sicurezza sullo sviluppo. L’uso pediatrico deve essere riservato agli specialisti.

Domande: Atorvastatina Ac va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Atorvastatina Ac entro quanto tempo va consumato?

Questo medicinale non richiede alcuna condizione speciale di conservazione.

Domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Atorvastatina Ac? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Atorvastatina Ac?





Effetti sul fegato
Si raccomanda di eseguire esami di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento, 12 settimane dopo l’inizio della terapia o aumento della dose e periodicamente dopo tale termine (per es. sei mesi). Il controllo della funzionalità epatica deve essere eseguito se si osservano segni o sintomi di un possibile danno epatico. I pazienti che presentano un aumento dei livelli di transaminasi devono essere monitorati fino alla normalizzazione dei valori. Nel caso di un aumento dei livelli di transaminasi maggiore di tre volte il limite medio superiore, si raccomanda una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con Atorvastatina Actavis (vedere paragrafo 4.8). Atorvastatina Actavis deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che consumano abbondanti quantità di alcol e/o con anamnesi di malattia epatica.



Ictus precedente
Un’analisi a posteriori dei sottotipi di ictus nei pazienti non affetti da malattia coronarica colpiti di recente da ictus o TIA, ha mostrato un’incidenza superiore di ictus emorragico nei pazienti trattati con 80 mg di atorvastatina rispetto ai pazienti trattati con placebo. L’aumento del rischio è stato osservato specialmente nei pazienti con anamnesi di ictus emorragico o infarto lacunare all’inizio dello studio. Il rapporto rischio/benefico per la somministrazione di 80 mg di atorvastatina non è stato stabilito nei pazienti con ictus emorragico e infarto lacunare. Prima di iniziare il trattamento è necessario valutare attentamente il potenziale rischio di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1).



Effetti sulla muscolatura scheletrica
L’atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, può in rare occasioni avere effetti sulla muscolatura scheletrica e causare mialgia, miosite e miopatia che possono evolvere in rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da elevati valori di CPK (superiori di dieci volte il limite normale massimo), mioglobinemia e mioglobinuria, che possono causare insufficienza renale.

Prima di iniziare il trattamento L’atorvastatina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti predisposti alla rabdomiolisi. I livelli di creatinfosfochinasi (CPK) devono essere misurati prima di inziare il trattamento con le statine in presenza di: · Compromissione della funzione renale · Ipotiroidismo · Anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari · Precedenti di tossicità muscolare associata all’uso di una statina o di un fibrato · Precedenti di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di alcol · Nei pazienti anziani (età >70 anni), la necessità di queste misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi. In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere valutato attentamente in relazione ai possibili benefici e si raccomanda il monitoraggio clinico. Se i valori di CPK sono significativamente elevati, superiori di cinque volte il limite massimo normale, il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazioni della creatinfosfochinasi (CPK) La CPK non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali possibili cause di incremento di CPK, poichè ciò rende difficile l’interpretazione del valore. Se il valore di CPK risulta significativamente elevato (maggiore di cinque volte il limite massimo superiore), la misurazione deve essere ripetuta dopo 5-7 giorni per la conferma dei risultati.

Durante il trattamento · I pazienti devono essere avvertiti di comunicare immediatamente la comparsa di mialgia, crampi o affaticamento, specie se seguiti da malessere e febbre. · Se questi sintomi emergono durante il trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i valori di CPK, ed in caso di aumento superiore di cinque volte il limite massimo, il trattamento deve essere interrotto. · Se i sintomi muscolari sono gravi o causano disturbi quotidiani, deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento, anche se i valori di CPK non superano di cinque volte il limite normale massimo. · Se i sintomi si risolvono ed i valori di CPK si normalizzano, può essere valutata la possibilità di riprendere il trattamento con atorvastatina o un’altra statina, con una dose minima ed un attento monitoraggio. · Se si verificano aumenti significativi dei valori di CPK (superiori di dieci volte il limite normale massimo) o se compare o si sospetta rabdomiolisi, il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto. Il rischio di rabdomiolisi è maggiore nel caso di uso concomitante di atorvastatina ed alcuni altri medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina, quali ciclosporina, eritromicina, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, niacina, gemfibrozile, altri fibrati ed inibitori della proteasi dell’HIV. Il rischio di miopatia può aumentare anche durante somministrazione concomitante di atorvastatina ed ezetimib. Se possibile, deve essere considerato un diverso trattamento (che non interagisca). Qualora sia necessario il trattamento concomitante con queste sostanze ed atorvastatina, si deve considerare attentamente il rapporto rischio/beneficio del trattamento. Nel caso di somministrazione concomitante di sostanze che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda di utilizzare una dose iniziale più bassa. Durante l’uso contemporaneo di ciclosporina, claritromicina o itraconazolo, si raccomanda l’impiego di una dose massima più bassa di atorvastatina, e tali pazienti devono essere monitorati clinicamente, se necessario (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti di età <18 anni, l’efficacia e la sicurezza del farmaco non sono stati studiati per periodi di durata superiore alle 52 settimane, e gli effetti sugli esiti cardiovascolari a lungo termine sono sconosciuti. Gli effetti dell’atorvastatina nei bambini di età <10 anni e nelle ragazze prima del menarca non sono stati studiati. Gli effetti a lungo termine sullo sviluppo cognitivo, la crescita e la maturità puberale sono sconosciuti. Malattia polmonare interstiziale Durante l’assunzione di alcune statine sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specie nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche di questa malattia comprendono dispnea, tosse non produttiva e deterioramento delle condizioni generali di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia polmonare interstiziale, la terapia con statine deve essere interrotta.

Domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Atorvastatina Ac? Quali alimenti possono interferire con Atorvastatina Ac?

Il rischio di miopatia durante l’uso di inibitori della HMG-CoA reduttasi è aumentato dalla contemporanea somministrazione di ciclosporina, fibrati, antibiotici macrolidi, inclusi eritromicina, antimicotici azolici, inibitori della proteasi dell’HIV o niacina, e raramente si è verificata rabdomiolisi ed insufficienza renale secondaria causata da mioglobinuria. Pertanto, devono essere considerati attentamente i possibili benefici ed i rischi implicati nel trattamento concomitante. Qualora la somministrazione contemporanea di questi farmaci ed atorvastatina sia ritenuta necessaria, è necessario valutare scrupolosamente il rapporto rischio/beneficio. Si raccomanda l’utilizzo di una dose iniziale inferiore di atorvastatina per i pazienti trattati contemporaneamente con prodotti che aumentano le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. Durante la somministrazione di ciclosporina, claritromicina o itraconazolo, si raccomanda l’impiego di una dose massima inferiore di atorvastatina, ed i pazienti trattati devono essere monitorati clinicamente nel modo più appropriato (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori del citocromo P450 3A4 L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4. Possono verificarsi alcune interazioni durante la somministrazione concomitante di atorvastatina e di un inibitore del citocromo P450 3A4 (per es. ciclosporina, antibiotici macrolidi, inclusi eritromicina e claritromicina, nefazodone, antimicotici azolici, inclusi itraconazolo ed inibitori della proteasi dell’HIV). Si richiede pertanto una particolare attenzione quando l’atorvastatina viene somministrata insieme a questi farmaci, poichè possono prodursi elevate concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere anche paragrafo 4.4).

Inibitori di proteine di trasporto L’atorvastatina ed i suoi metaboliti rappresentano dei substrati per i trasportatori dell’OATP1B1. L’uso concomitante di 10 mg di atorvastatina e 5,2 mg/kg/die di ciclosporina ha indotto un aumento di 8,7 volte dell’esposizione all’atorvastatina. Qualora sia necessaria la somministrazione contemporanea di atorvastatina e ciclosporina, la dose di atorvastatina non deve superare 10 mg.

Eritromicina, claritromicina L’eritromicina e la claritromicina sono noti inibitori del sistema enzimatico del citocromo P450 3A4. La contemporanea somministrazione di 80 mg di atorvastatina una volta al giorno e di eritromicina (500 mg quattro volte al giorno) ha indotto un aumento del 33% dell’esposizione all’attività totale dell’atorvastatina. La somministrazione concomitante di 10 mg di atorvastatina al giorno e di claritromicina (500 mg due volte al giorno) ha causato un aumento di 4,4 volte dell’esposizione all’atorvastatina. Qualora la contemporanea somministrazione di atorvastatina e claritromicina sia ritenuta necessaria, si raccomanda l’impiego di dosi di mantenimento inferiori di atorvastatina. A dosaggi superiori a 40 mg, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dei pazienti.

Itraconazolo La contemporanea somministrazione di atorvastatina 20-40 mg e di itraconazolo 200 mg al giorno ha determinato un aumento pari a 1,5-2,3 volte dell’esposizione all’atorvastatina. Qualora sia necessaria la contemporanea somministrazione di itraconazolo ed atorvastatina, si raccomanda l’uso di dosi di mantenimento inferiori di atorvastatina. A dosaggi superiori a 40 mg, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dei pazienti.

Inibitori della proteasi L’uso concomitante di atorvastatina ed inibitori della proteasi, noti inibitori del CYP3A4, ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.

Diltiazem cloridrato La contemporanea somministrazione di 40 mg di atorvastatina e 240 mg di diltiazem ha determinato un aumento del 51% dell’esposizione all’atorvastatina. Si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato di questi pazienti dopo l’inizio della terapia con diltiazem e dopo gli aggiustamenti del dosaggio.

Ezetimib L’uso di ezetimib in monoterapia è associato a miopatia. Il rischio di miopatia può quindi aumentare a seguito somministrazione concomitante di ezetimib ed atorvastatina.

Succo di pompelmo Il succo di pompelmo contiene uno o più inibitori del CYP3A4 e può causare un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati dal citocromo CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere (240 ml) di succo di pompelmo ha determinato un aumento della AUC dell’atorvastatina pari al 37% ed una riduzione dell’AUC del metabolita attivo orto-idrossilato del 20,4%. Tuttavia, grosse quantità di succo di pompelmo (superiori a 1,2 l al giorno per cinque giorni) inducono un aumento della AUC dell’atorvastatina pari a 2,5 volte, ed un incremento della AUC delle sostanze attive (atorvastatina e metaboliti) pari a 1,3 volte. Pertanto l’assunzione di considerevoli quantità di succo di pompelmo non è raccomandata durante il trattamento con atorvastatina.

Induttori del citocromo P450 3A4 La somministrazione contemporanea di atorvastatina e di induttori del citocromo P450 3A4 (per es. efavirenz, rifampina, fenitoina o Erba di S. Giovanni) può indurre diminuzioni delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del meccanismo di doppia interazione della rifampina (induzione del citocromo P450 3A e blocco della proteina di trasporto OATP1B1 negli epatociti), si raccomanda di somministrare l’atorvastatina e la rifampina nello stesso momento, poichè la somministrazione di atorvastatina dopo quella di rifampina è stata associata ad una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.

Verapamil ed amiodarone Non sono stati effettuati studi di interazione tra atorvastatina e verapamil e amiodarone. È evidente che sia verapamil che amiodarone inibiscono l’attività del CYP3A4 e la somministrazione concomitante di atorvastatina determina un aumento dell’esposizione a quest’ultima.



Uso concomitante di altri medicinali


Gemfibrozil/fibrati La somministrazione di fibrati in monoterapia è associata a miopatia. Il rischio di miopatia indotta dall’atorvastatina può aumentare con la somministrazione contemporanea di fibrati (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione concomitante di 600 mg di gemfibrozil due volte al giorno ha determinato un aumento del 24% dell’esposizione all’atorvastatina.

Digossina La somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina ed atorvastatina 10 mg non altera le concentrazioni plasmatiche di digossina allo stato stazionario. Tuttavia le concentrazioni di digossina sono aumentate di circa il 20% durante l’uso concomitante di digossina ed atorvastatina 80 mg al giorno. Questa interazione può essere spiegata dall’inibizione della glicoproteina-P (proteina di trasporto transmembrana). I pazienti trattati con digossina devono essere attentamente monitorati.

Contraccettivi orali L’uso concomitante di atorvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretisterone ed etinilestradiolo. Questo deve essere tenuto in considerazione quando si stabiliscono le dosi dei contraccettivi orali.

Colestipolo Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono diminuite (di circa il 25%) quando il colestipolo è stato somministrato con atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati soministrati da soli.

Antiacidi La somministrazione concomitante di atorvastatina e di sospensioni orali di antiacidi contenenti magnesio ed idrossidi di alluminio ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi di circa il 35%; tuttavia la riduzione del colesterolo LDL non è apparsa alterata.

Warfarin La somministrazione contemporanea di atorvastatina e warfarin ha causato una piccola diminuzione del tempo di protrombina durante i primi giorni di trattamento, che si è poi normalizzato nei successivi 15 giorni. Tuttavia i pazienti che ricevono warfarin devono essere attentamente controllati se viene aggiunta atorvastatina alla loro terapia.

Fenazone La somministrazione concomitante di dosi ripetute di atorvastatina e fenazone ha determinato piccoli o non rilevabili effetti sulla clearance del fenazone.

Cimetidina Nell’unico studio di interazione disponibile tra cimetidina ed atorvastatina non sono state osservate interazioni.

Amlodipina Uno studio di interazione su volontari sani ha mostrato che la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg e amlodipina 10 mg ha determinato un aumento del 18% dell’esposizione all’atorvastatina.

Altre interazioni Non sono state osservate interazioni clinicamente significative negli studi clinici quando l’atorvastatina è stata somministrata con antiipertensivi o ipoglicemizzanti.

Domande: Quali sono gli effetti collaterali di Atorvastatina Ac? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Atorvastatina Ac?

Gli effetti indesiderati che possono verificarsi con maggiore frequenza sono di natura gastrointestinale ed includono stipsi, flatulenza, dispepsia, dolore addominale, e di solito si risolvono con il proseguimento del trattamento. Meno del 2% dei pazienti ha interrotto gli studi clinici per effetti collaterali attribuiti ad atorvastatina. L’elenco seguente di effetti indesiderati è basato sui risultati provenienti dagli studi clinici e dalle segnalazioni post-commercializzazione. Le frequenze stimate degli eventi si basano sulla seguente convenzione: comuni (≥1/100, <1/10); non comuni (≥1/1000, <1/100); rari (≥1/10000, <1/1000); molto rari (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico: Non comuni: Trombocitopenia.

Patologie del sistema nervoso: Comuni: Cefalea, capogiri, parestesia, ipoestesia. Non comuni: Neuropatia periferica. Molto rari: Alterazioni del gusto.

Patologie oculari: Molto rari: Disturbi della vista.

Patologie dell’orecchio e del labirinto: Non comuni: Tinnito. Molto rari: Compromissione dell’udito.

Patologie gastrointestinali: Comuni: Stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea. Non comuni: Anoressia, vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Comuni: Rash, prurito. Non comuni: Orticaria. Molto rari: Angiodema, eruzioni bollose (inclusi eritema multiforme, sindrome di Steven Johnsons e necrolisi epidermica tossica).

Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo: Comuni: Mialgia, artralgia. Non comuni: Miopatia, crampi muscolari. Rari: Miosite, rabdomiolisi. Molto rari: Rottura dei tendini.

Patologie endocrine: Non comuni: Alopecia, iperglicemia o ipoglicemia, pancreatite.

Patologie sistemiche e condizioni della sede di somministrazione: Comuni: Astenia, dolore toracico, dolore alla schiena, edema periferico, affaticamento. Non comuni: Malessere, aumento di peso.

Disturbi del sistema immunitario: Comuni: Ipersensibilità. Molto rari: Anafilassi.

Patologie epatobilari: Rari: Epatite, ittero colestatico. Molto rari: Insufficienza epatica.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: Non comuni: Impotenza. Molto rari: Ginecomastia.

Patologie psichiatriche: Comuni: Insonnia. Non comuni: Amnesia.

Esami di laboratorio: Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, sono stati riportati aumenti delle transaminasi sieriche in pazienti trattati con atorvastatina. Queste alterazioni erano molto spesso di natura lieve e transitoria, e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente rilevanti delle transaminasi sieriche (maggiori di tre volte il limite medio normale superiore) sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Questi aumenti erano dose-dipendenti e risolvibili in tutti i pazienti. Negli studi clinici sono stati osservati aumenti dei livelli sierici di creatinfosfochinasi (CPK) (maggiori di tre volte il limite normale superiore) nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina, simile a quello rilevato con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Livelli di oltre dieci volte il limite medio normale superiore sono stati osservati nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina (vedere paragrafo 4.4). I seguenti eventi avversi sono stati riportati con l’uso di alcune statine: Disturbi del sonno, compresi incubi Depressione Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specie nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).

Domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Atorvastatina Ac? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Atorvastatina Ac?

Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di Atorvastatina Actavis. In caso di sovradosaggio si deve effettuare un trattamento sintomatico ed istituire misure di supporto, se necessario. Devono essere monitorate la funzionalità epatica ed i valori di CPK. A causa dell’elevato legame di atorvastatina alle proteine plasmatiche, non è previsto che l’emodialisi aumenti significativamente la clearance di atorvastatina.

Domande: Atorvastatina Ac si può prendere in gravidanza? Atorvastatina Ac si può prendere durante l'allattamento?

Atorvastatina Actavis è controindicato in gravidanza e durante l’allattamento. Le donne in età fertile devono adottare efficaci misure contraccettive durante il trattamento. La sicurezza di atorvastatina durante la gravidanza e l’allattamento non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.3). Studi negli animali evidenziano che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possono influenzare lo sviluppo embrionale e fetale. I ratti nati da madri esposte a dosi di atorvastatina superiori a 20 mg/kg/die (esposizione clinica sistemica) hanno presentato ritardo nello sviluppo e riduzione della sopravvivenza postnatale. Nel ratto le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili sia nel plasma che nel latte materno. Non è noto se l’atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano (vedere paragrafo 5.3).
Categoria farmacoterapeutica: inibitori della HMG-CoA reduttasi, codice ATC: C10AA05 L’atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril-coenzima A a mevalonato, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. I trigliceridi ed il colesterolo sintetizzati nel fegato sono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) ed immessi nel sangue per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL. L’atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico ed i livelli delle lipoproteine inibendo la HMG-CoA reduttasi e la sintesi del colesterolo nel fegato. L’atorvastatina aumenta inoltre il numero di recettori LDL presenti sulla superficie cellulare epatica, inducendo così una maggiore captazione e catabolismo delle LDL. L’atorvastatina riduce la produzione di LDL ed il numero di particelle LDL. L’atorvastatina produce un considerevole e prolungato aumento di attività recettoriale di LDL unitamente ad un benefico cambiamento della qualità delle particelle di LDL circolanti. L’atorvastatina riduce significativamente il colesterolo LDL nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione di pazienti che solitamente non risponde ai trattamenti ipolipemizzanti. In studi dose-risposta, l’atorvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo totale (30-46%), colesterolo LDL (41-61%), apolipoproteina B (34-50%) e trigliceridi (14-33%), inducendo nello stesso tempo aumenti variabili di colesterolo HDL ed apolipolipoproteina A1.
Risposta alla dose in Pazienti con Ipercolesterolemia Primaria
Dose di Atorvastatina (mg) N C-totale (%) C-LDL (%) Apo B (%) TG (%) C-HDL (%)
Placebo 12 5 8 6 -1 -2
10 11 -30 -41 -34 -14 4
20 10 -35 -44 -36 -33 12
40 11 -38 -50 -41 -25 -3
80 11 -46 -61 -50 -27 3
% della Media corretta – Variazione rispetto al basale
Questi risultati sono stati evidenziati in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, ipercolesterolemia non familiare ed iperlipemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente. È stato dimostrato che la riduzione del colesterolo totale, del colesterolo LDL e dell’apolipoproteina B riduce il rischio di eventi cardiovascolari e di mortalità cardiovascolare. Gli studi di mortalità e morbilità con atorvastatina non sono ancora stati completati.

Aterosclerosi Nello studio REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study), è stato valutato l’effetto di un trattamento ipolipemizzante aggressivo con atorvastatina 80 mg e di un trattamento standard con pravastatina 40 mg sull’aterosclerosi coronarica mediante ultrasonografia intravascolare (IVUS), durante angiografia, in pazienti con coronaropatia.In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico e controllato, l’IVUS è stata eseguita in 502 pazienti al basale e a 18 mesi. Nel gruppo trattato con atorvastatina (n=253), non è stata osservata progressione dell’aterosclerosi. Le variazioni percentuali medie, rispetto al basale, del volume totale dell’ateroma (obiettivo primario dello studio) sono state –0,4% (p=0,98) nel gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) nel gruppo pravastatina (n=249). Il confronto degli effetti dell’atorvastatina rispetto alla pravastatina è risultato statisticamente significativo (p=0,02). L’effetto ipolipemizzante intensivo sugli endpoint cardiovascolari (per es. necessità di rivascolarizzazione, infarto miocardico non-fatale, morte coronarica) non è stato valutato in questo studio. Nel gruppo trattato con atorvastatina, il colesterolo LDL si è ridotto ad un valore medio di 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) rispetto ad un valore basale pari a 3,98 mmol/l ± 0,7. Nel gruppo trattato con pravastatina, il colesterolo LDL si è ridotto ad un valore medio di 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) rispetto ad un valore basale pari a 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). L’atorvastatina ha anche ridotto significativamente il TC medio del 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), i livelli medi di TG del 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009), ed i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1% (pravastatina: -22,0%, p<0,0001). L’atorvastatina ha determinato un aumento medio del colesterolo HDL del 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). È stata osservata una riduzione media del 36,4% della proteina c reattiva (CRP) nel gruppo trattato con atorvastatina rispetto alla riduzione del 5,2% nel gruppo trattato con pravastatina (p<0,0001). I risultati dello studio sono stati ottenuti con dosi di 80 mg di atorvastatina, e non possono quindi essere estrapolati ai dosaggi più bassi. I profili di sicurezza e tollerabilità sono risultati sovrapponibili nei due gruppi di trattamento. L’effetto ipolipemizzante aggressivo con atorvastatina sulla mortalità e morbilità cardiovascolare non è stato valutato in questo studio. Pertanto, il significato clinico di questi risultati mediante metodica per immagini rispetto alla prevenzione primaria e secondaria degli eventi cardiovascolari è sconosciuto.

Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo seguito da una fase in aperto, 187 ragazzi e ragazze postmenarca dai 10 ai 17 anni di età (età media 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (FH) o grave ipercolesterolemia sono stati randomizzati per ricevere atorvastatina (n=140) o placebo (n=47) per 26 settimane e successivamente sono stati trattati tutti con atorvastatina per 26 settimane. I criteri di inclusione nello studio prevedevano 1) un livello basale di colesterolo LDL ³4,91 mmol/l oppure 2) un livello basale di colesterolo LDL ³4,14 mmol/l ed anamnesi familiare positiva per FH o malattia cardiovascolare prematura documentata in un parente di primo o secondo grado. Il valore medio basale di colesterolo LDL era 5,65 mmol/l (range: 3,58-9,96 mmol/l) nel gruppo trattato con atorvastatina rispetto ad un valore pari a 5,95 mmol/l (range: 4,14-8,39 mmol/l) nel gruppo placebo. Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) è stato di 10 mg per le prime 4 settimane, aumentato poi a 20 mg se il livello di colesterolo LDL aveva un valore >3,36 mmol/l. Il numero di pazienti trattati con atorvastatina che ha richiesto un aumento della dose a 20 mg dopo la 4a settimana durante la fase in doppio cieco è stato 80 (57,1%). L’atorvastatina ha ridotto significativamente i livelli plasmatici di colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi ed apolipoproteina B durante le 26 settimane della fase in doppio cieco (vedere tabella 1).
TABELLA 1. Effetti ipolipemizzanti di atorvastatina in adolescenti di sesso maschile e femminile con ipercolesterolemia familiare eterozigote o grave ipercolesterolemia (variazione media percentuale dal basale all’endpoint nella popolazione intention- to-treat)
DOSAGGIO N Colesterolototale Colesterolo LDL Colesterolo HDL TG Apo B
Placebo 47 -1,5 -0,4 -1,9 1,0 0,7
Atorvastatina 140 -31,4 -39,6 2,8 -12,0 -34,0
Il valore medio raggiunto di colesterolo LDL è stato 3,38 mmol/l (range: 1,81-6,26 mmol/l) nel gruppo atorvastatina rispetto a 5,91 mmol/l (range: 3,93-9,96 mmol/l) nel gruppo placebo durante le 26 settimane della fase in doppio cieco. In questo studio controllato limitato, non è stato osservato un effetto visibile sulla crescita o la maturazione sessuale dei ragazzi o sulla lunghezza del ciclo mestruale nelle ragazze. L’atorvastatina non è stata analizzata in studi clinici controllati su pazienti in fase pre-puberale o di età inferiore a 10 anni. La sicurezza e l’efficacia delle dosi superiori a 20 mg non sono state valutate in studi controllati nei bambini. L’efficacia a lungo termine della terapia con atorvastatina nell’infanzia per la riduzione della morbilità e mortalità in età adulta non è stata stabilita.

Prevenzione della malattia cardiovascolare L’effetto dell’atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non-fatale è stato valutato in uno studio randomizzato e controllato con placebo, nel braccio ipolipemizzante dello studio “Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm” (ASCOT-LLA). I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto miocardico o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale (TC) ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei fattori di rischio cardiovascolare predefiniti: sesso maschile, età ≥55 anni, tabagismo, diabete, anamnesi di CHD in un parente di primo grado, TC:HDL-C>6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedente evento cerebrovascolare, alterazioni specifiche dell’ECG, proteinuria/albuminuria. Non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare. I pazienti sono stati trattati con terapia antiipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg al giorno (n=5168) o placebo (n=5137). L’effetto dell’atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:
Eventi Riduzione del Rischio Relativo (%) No. di Eventi (atorvastatina vs placebo) Riduzione del Rischio Assoluto¹(%) Valore di p
CHD fatale e MI non fatale 36% 100 vs 154 1,1% 0,0005
Eventi cardiovascolari totali e procedure di rivascolarizzazione 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008
Eventi coronarici totali 29% 178 vs. 247 1,4% 0,0006
¹Basata sulla differenza tra i tassi grezzi di eventi verificatesi durante un follow-up mediano di 3,3 anni. CHD = coronaropatia; MI = infarto miocardico. La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare non sono risultate significativamente ridotte (185 vs. 212 eventi, p=0,17 e 74 vs. 82 eventi, p=0,51). Nelle analisi dei sottogruppi eseguite per sesso (81% maschi, 19% femmine), si è osservato un effetto benefico dell’atorvastatina negli uomini, che non è stato possibile determinare per le donne, probabilmente a causa del basso tasso di eventi registrato nel sottogruppo femminile. La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare sono apparse numericamente superiori nelle donne (38 vs. 30 e 17 vs. 12), anche se non statisticamente significative. È stata osservata una significativa interazione con la terapia antiipertensiva basale. L’endpoint primario (CHD fatale e MI non-fatale) è risultato significativamente ridotto dall’atorvastatina nei pazienti trattati con Amlodipina (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), ma non in quelli trattati con atenololo (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287). L’effetto dell’atorvastatina sulla malattia cardiovascolare fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, il Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) in pazienti con diabete di tipo 2, di età compresa tra 40 e 75 anni, senza anamnesi precedente di malattia cardiovascolare e con colesterolo LDL ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) e TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio: ipertensione, tabagismo attuale, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria. I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg al giorno (n=1428) o placebo (n=1410) per un follow-up mediano di 3,9 anni. L’effetto dell’atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:
Eventi Riduzione del Rischio Relativo (%) No. di Eventi (atorvastatina vs placebo) Riduzione del Rischio Assoluto¹ (%) Valore di p
Eventi cardiovascolari maggiori (AMI fatale e non fatale, MI silente, morte per CHD acuta, angina instabile, CABG, PTCA, rivascolarizzazione, ictus) 37% 83 vs 127 3,2% 0,0010
MI (fatale e non fatale, AMI, MI silente) 42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070
Ictus (fatale e non fatale) 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163
¹Basata sulla differenza tra i tassi grezzi di eventi verificatesi durante un follow-up mediano di 3,9 anni. AMI = infarto miocardico acuto; CABG = intervento di bypass aortocoronarico; CHD = coronaropatia; MI = infarto miocardico; PTCA = angioplastica coronarica transluminale percutanea. Non sono state evidenziate differenze negli effetti del trattamento rispetto al sesso, età o livelli di colesterolo LDL basale dei pazienti. È stata osservata una tendenza favorevole per quanto riguarda il tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo placebo contro 61 decessi nel gruppo atorvastatina, p=0,0592).

Ictus precedente Nello studio “stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)”, è stato valutato l’effetto sull’ictus di atorvastatina 80 mg al giorno rispetto al placebo in 4731 pazienti senza coronaropatia (CHD) nota che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico (TIA) negli ultimi 6 mesi. Il 60% dei pazienti era di sesso maschile, con età compresa tra 21 e 92 anni (età media 63 anni) e livelli medi di colesterolo LDL di 3,4 mmol/l (133 mg/dl) all’inizio del trattamento. Il livello medio di colesterolo LDL era 1,9 mmol/l (73 mg/dl) per il gruppo trattato con atorvastatina e 3,3 mmol/l (129 mg/dl) per il gruppo placebo. La media del follow-up è stata di 4,9 anni. La riduzione dell’endpoint primario per l’ictus fatale o non fatale osservata con atorvastatina 80 mg è stata del 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 o 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 dopo correzione di alcuni fattori basali) rispetto al placebo. La mortalità totale (per qualunque causa) è stata del 9,1% (216/2365) per l’atorvastatina rispetto all’8,9% (211/2366) per il placebo. Un’analisi a posteriori per l’atorvastatina 80 mg ha mostrato una ridotta incidenza di ictus ischemico (218/2365, 9,2% contro 274/2366, 11,6%, p=0,01) ed un aumento dell’incidenza di ictus emorragico (55/2365, 2,3% contro 33/2366, 1,4%, p=0,02) rispetto al placebo. · Il rischio di ictus emorragico è risultato aumentato nei pazienti con anamnesi di ictus emorragico al momento dell’arruolamento nello studio (7/45 per atorvastatina rispetto a 2/48 per il placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57) mentre il rischio di ictus ischemico è stato simile nei due gruppi (3/45 per atorvastatina rispetto a 2/48 per il placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82). · Il rischio di ictus emorragico è risultato aumentato nei pazienti che al momento dell’inclusione nello studio presentavano un’anamnesi di infarto lacunare (20/708 per atorvastatina rispetto a 4/701 per il placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,17-14,61) mentre il rischio di ictus ischemico si è ridotto in questi pazienti (79/708 per atorvastatina rispetto a 102/701 per il placebo; HR 0,76; 95% CI; 0,57-1,02). È possibile che il rischio totale di ictus aumenti nei pazienti con anamnesi di infarto lacunare trattati con atorvastatina 80 mg al giorno. La mortalità totale (per qualunque causa) è risultata del 15,6% (7/45) per l’atorvastatina rispetto al 10,4% (5/48) del gruppo placebo per i pazienti con anamnesi di ictus emorragico. La mortalità totale è stata del 10,9% (77/708) per l’atorvastatina rispetto al 9,1% (64/701) per il placebo in un sottogruppo di pazienti con anamnesi di infarto lacunare.




Assorbimento
L’atorvastatina viene assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) si raggiungono in 1-2 ore. L’entità dell’assorbimento è proporzionale alla dose di atorvastatina. La biodisponibilità di atorvastatina dopo l’assunzione di compresse rivestite con film è pari al 95-99% rispetto alla biodisponibilità delle soluzioni di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta è di circa il 12% e la disponibilità sistemica dell’inibitore attivo della HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è dovuta alla clearance presistemica nella mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.



Distribuzione
Il volume medio di distribuzione dell’atorvastatina è di circa 381 L. Il legame con le proteine plasmatiche dell’atorvastatina è ≥98%.



Metabolismo
L’atorvastatina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati orto- e para-idrossilati e a vari prodotti di beta-ossidazione. Oltre ad altre vie metaboliche, questi composti vengono ulteriormente metabolizzati attraverso la glucuronidazione.

In vitro l’inibizione della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e para-idrossilati è equivalente a quella dell’atorvastatina. Circa il 70% dell’attività inibente per la HMG-CoA reduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.



Escrezione
L’atorvastatina viene escreta principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia il medicinale non sembra sottoposto ad un significativo ricircolo enteroepatico. Nell’uomo l’emivita media di eliminazione dell’atorvastatina è di circa 14 ore. A causa della presenza dei metaboliti attivi, l’emivita dell’attività inibente la HMG-CoA reduttasi è di circa 20-30 ore.

Popolazioni speciali

- Anziani: Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nel plasma sono superiori nei soggetti anziani sani rispetto ai soggetti più giovani, ma gli effetti sui lipidi sono simili in entrambe le fasce d’età. - Bambini: I dati farmacocinetici per i bambini non sono disponibili. - Sesso di appartenenza: Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna (la concentrazione plasmatica massima è superiore di circa il 20% mentre l’AUC è inferiore del 10%) differiscono da quelle dell’uomo. Queste differenze non sono apparse di rilevanza clinica, e la differenza riguardo gli effetti sui lipidi tra uomini e donne non è risultata significativa. - Compromissione renale: Le malattie renali non influenzano le concentrazioni plasmatiche nè gli effetti ipolipemizzanti dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi. - Compromissione epatica: Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi aumentano significativamente (la Cmax di circa 16 volte e l’AUC di 11 volte) nei pazienti con epatopatia alcolica cronica (Childs-Pugh B).
L’atorvastatina non è risultata cancerogena nel ratto. La dose massima usata era 63 volte superiore alla dose massima umana (80 mg/die) calcolata in base a mg/kg di peso corporeo e dalle 8 alle 16 volte superiore se calcolata su valori di AUC (0-24) determinati in base all’attività inibente totale. In uno studio a 2 anni nel topo, l’incidenza di adenomi epatocellulari nei maschi e di carcinomi epatocellulari nelle femmine è risultata aumentata alle dosi massime utilizzate, che erano 250 volte superiori alla dose umana massima calcolata in base a mg/kg di peso corporeo. L’esposizione sistemica è apparsa da 6 a 11 volte superiore se calcolata sull’AUC (0-24). L’atorvastatina non ha mostrato potenziale mutageno o clastogenico in quattro studi

in vitro con o senza attivazione metabolica ed in un saggio

in vivo. Negli studi sugli animali l’atorvastatina non ha mostrato effetti sulla fertilità maschile o femminile, in dosi fino a 175 mg/kg/die e 225 mg/kg/die rispettivamente, e non ha causato malformazioni.