Acido Ibandr San 1cpr Riv150mg Sodio ibandronato monoidrato

Tipo prodotto: Farmaco generico
Principio Attivo: Sodio ibandronato monoidrato (16 equivalenti)
Prezzo: 13.00 EUR (IVA: 10%) Rimborso del 13
Classe: A
ATC: M05BA06 Acido ibandronico
Azienda: Sandoz Spa (02689300123)
Ricetta: RR - ricetta ripetibile 10 volte in 6 mesi
SSN: Concedibile esente per patologia
Forma: Compresse rivestite
Contenitore: Blister
Conservazione: Nessuna particolare condizione di conservazione
Scadenza: 24 mesi
Lattosio: Si
Nota: 79 Bifosfonati

Domande: qual è il nome commerciale di Acido Ibandr San?

ACIDO IBANDRONICO SANDOZ 150 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Domande: quali sostanze e principi attivi contiene Acido Ibandr San?

Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di acido ibandronico (in forma di sodio ibandronato monoidrato).

Eccipienti con effetto noto: Ogni compressa rivestita con film contiene una piccola quantità di lattosio monoidrato nel film di rivestimento della compressa. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

Domande: Quali eccipienti contiene Acido Ibandr San? Acido Ibandr San contiene lattosio o glutine?



Nucleo: povidone; cellulosa microcristallina; amido di mais pregelatinizzato; crospovidone; silice colloidale anidra; glicerolo dibeenato.

Rivestimento Opadry OY-LS-28908 (Bianco II) costituito da: ipromellosa; lattosio monoidrato; biossido di titanio (E171); macrogol 4000.

Domande: a cosa serve Acido Ibandr San? Per quali malattie si prende Acido Ibandr San?

Trattamento dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa a elevato rischio di frattura (vedere il paragrafo 5.1). È stata dimostrata una riduzione del rischio di fratture vertebrali; non è stata stabilita l’efficacia nelle fratture del collo del femore.

Domande: quando non bisogna prendere Acido Ibandr San?

- Ipocalcemia (vedere il paragrafo 4.4). - Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6. - Anomalie dell’esofago che ritardano lo svuotamento esofageo, come stenosi o acalasia. Incapacità di mantenere la posizione eretta in piedi o da sedute per almeno 60 minuti. Vedere anche il paragrafo 4.4.

Domande: come si prende Acido Ibandr San? qual è il dosaggio raccomandato di Acido Ibandr San? Quando va preso nella giornata Acido Ibandr San



Posologia La dose raccomandata è una compressa rivestita con film da 150 mg una volta al mese. È preferibile assumere la compressa lo stesso giorno di ogni mese. Acido Ibandronico Sandoz deve essere assunto dopo un digiuno notturno (di almeno 6 ore) e un’ora prima dell’assunzione dei primi cibi e delle prime bevande (a esclusione dell’acqua) della giornata (vedere il paragrafo 4.5) o di qualsiasi altro prodotto medicinale o integratore assunti per via orale (incluso il calcio). In caso di dimenticanza di una somministrazione, le pazienti devono essere istruite affinché prendano una compressa di Acido Ibandronico Sandoz da 150 mg il mattino successivo al giorno in cui si ricordano della dimenticanza, a meno che non manchino meno di 7 giorni alla successiva assunzione programmata. In seguito le pazienti devono continuare ad assumere la dose una volta al mese, nel giorno programmato inizialmente. Nel caso in cui manchino meno di 7 giorni alla successiva assunzione programmata, le pazienti devono attendere fino a tale data e continuare poi ad assumere una compressa una volta al mese, come da programma iniziale. Le pazienti non devono assumere due compresse nella stessa settimana. Se l’assunzione dietetica è inadeguata, le pazienti devono ricevere un integratore di calcio e/o vitamina D (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5). Non è stata stabilità la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l’osteoporosi. La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente in funzione dei benefici e rischi potenziali di Acido Ibandronico Sandoz, in particolare dopo 5 o più anni d’uso.

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione della funzionalità renale: Nelle pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata, con clearance della creatinina pari o superiore a 30 ml/min, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. A causa della limitata esperienza clinica (vedere i paragrafi 4.4 e 5.2), acido ibandronico non è raccomandato nelle pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica: Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio (vedere il paragrafo 5.2).

Popolazione anziana: Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio (vedere il paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica: Nei bambini non esiste un uso indicato di Acido Ibandronico Sandoz, che non è stato studiato nella popolazione pediatrica.

Modalità di somministrazione Per uso orale. - Le compresse devono essere deglutite intere, con un bicchiere di acqua naturale (da 180 a 240 ml), con la paziente seduta o in piedi, in posizione eretta. Le pazienti non devono sdraiarsi per un’ora dopo l’assunzione di Acido Ibandronico Sandoz. - L’acqua naturale è l’unica bevanda che può essere assunta con Acido Ibandronico Sandoz. Alcune acque minerali possono contenere una concentrazione elevata di calcio e pertanto non devono essere usate. - Le pazienti non devono masticare né succhiare le compresse, a causa del rischio potenziale di ulcerazioni orofaringee.

Domande: Acido Ibandr San va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Acido Ibandr San entro quanto tempo va consumato?

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

Domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Acido Ibandr San? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Acido Ibandr San?



Ipocalcemia: L’ipocalcemia esistente deve essere corretta prima di iniziare la terapia con Acido Ibandronico Sandoz. Anche altri disturbi del metabolismo osseo e minerale devono essere trattati efficacemente. In tutte le pazienti è importante un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D.

Patologie gastrointestinali: I bifosfonati somministrati per via orale possono causare irritazione locale della mucosa gastrointestinale superiore. A causa di questi possibili effetti irritanti e del potenziale peggioramento della patologia di base, si deve prestare cautela quando si somministra Acido Ibandronico Sandoz a pazienti con disturbi del tratto gastrointestinale superiore in corso (per esempio esofago di Barrett, disfagia, altre malattie esofagee, gastrite, duodenite o ulcere noti). Nelle pazienti in trattamento con bifosfonati orali sono stati riportati eventi avversi quali esofagite, ulcere esofagee ed erosioni esofagee, in alcuni casi gravi e che richiedono l’ospedalizzazione, raramente con sanguinamento o seguite da stenosi esofagee o perforazione. Il rischio di eventi avversi gravi a livello esofageo sembra essere maggiore nelle pazienti che non si sono attenute alle istruzioni di dosaggio e/o che continuano ad assumere bifosfonati per via orale dopo lo sviluppo di sintomi indicativi di irritazione esofagea. Le pazienti devono prestare particolare attenzione ed essere in grado di attenersi alle istruzioni di dosaggio (vedere il paragrafo 4.2). I medici devono prestare attenzione a qualsiasi segno o sintomo che indica una possibile reazione esofagea e le pazienti devono essere istruite affinché sospendano Acido Ibandronico Sandoz e consultino il medico se sviluppano disfagia, odinofagia, dolore retrosternale o insorgenza o peggioramento di pirosi. Mentre negli studi clinici controllati non è stato osservato alcun aumento del rischio, con l’uso orale di bifosfonati vi sono state segnalazioni post-marketing di ulcere gastriche e duodenali, alcune delle quali gravi e con complicanze. Poiché i FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei) e i bisfosfonati sono entrambi associati a irritazione gastrointestinale, si deve prestare cautela durante la somministrazione concomitante.

Osteonecrosi della mandibola: In pazienti con tumore trattate con regimi terapeutici che includevano bifosfonati somministrati principalmente per via endovenosa è stata segnalata osteonecrosi della mandibola, generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa osteomielite). Molte di queste pazienti ricevevano anche chemioterapia e corticosteroidi. È stata riportata osteonecrosi della mandibola anche in pazienti con osteoporosi trattate con bifosfonati per via orale. Prima del trattamento con bifosfonati nelle pazienti con fattori di rischio concomitanti (per esempio tumore, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) si deve considerare una visita odontoiatrica con un’appropriata profilassi dentale. In corso di trattamento queste pazienti devono evitare se possibile procedure odontoiatriche invasive. Nelle pazienti che sviluppano osteonecrosi della mandibola durante il trattamento con bifosfonati, la chirurgia dentale può peggiorare il disturbo. Per le pazienti che necessitano di procedure dentistiche non vi sono dati disponibili che indichino se la sospensione del trattamento con bifosfonati riduce il rischio di osteonecrosi della mandibola. Il giudizio clinico del medico deve guidare la gestione di ciascuna paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischi/benefici.

Fratture atipiche del femore: Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale. Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.

Compromissione della funzionalità renale: A causa della limitata esperienza clinica, acido ibandronico non è raccomandato nelle pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min (vedere il paragrafo 5.2).

Intolleranza al galattosio: Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Acido Ibandr San? Quali alimenti possono interferire con Acido Ibandr San?

La biodisponibilità orale dell’acido ibandronico è generalmente ridotta in presenza di cibo. In particolare i prodotti contenenti calcio e altri cationi polivalenti (quali alluminio, magnesio e ferro), incluso il latte, possono interferire con l’assorbimento di acido ibandronico, coerentemente con quanto rilevato negli studi sugli animali. Pertanto le pazienti devono osservare un digiuno notturno (di almeno 6 ore) prima di assumere acido ibandronico e devono continuare a digiunare per un’ora dopo l’assunzione di acido ibandronico (vedere il paragrafo 4.2). È probabile che gli integratori di calcio, gli antiacidi e alcuni farmaci orali contenenti cationi polivalenti (quali alluminio, magnesio e ferro) interferiscano con l’assorbimento di acido ibandronico. Pertanto le pazienti non devono assumere altri farmaci per via orale per almeno 6 ore prima dell’assunzione di acido ibandronico e per un’ora dopo l’assunzione di acido ibandronico. Le interazioni metaboliche non sono considerate probabili, poiché l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi epatici umani P450 ed è stato dimostrato che non induce il sistema dei citocromi epatici P450 nel ratto. Inoltre il legame alle proteine plasmatiche è di circa l’85-87% (determinato

in vitro a concentrazioni terapeutiche del farmaco) e vi è quindi un basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco dovute a dislocazione. L’acido ibandronico viene eliminato solo mediante escrezione renale e non è sottoposto ad alcuna biotrasformazione. La via secretoria sembra non comprendere alcuno dei sistemi di trasporto acidi o basici coinvolti nell’escrezione di altri principi attivi. In uno studio di due anni condotto su donne in postmenopausa affette da osteoporosi (BM 16549), l’incidenza di eventi a carico del tratto gastrointestinale superiore in pazienti che assumevano contemporaneamente aspirina o FANS è risultata simile a quella riscontrata nelle pazienti in trattamento con acido ibandronico 2,5 mg al giorno o 150 mg una volta al mese dopo uno e due anni. Delle oltre 1500 pazienti arruolate nello studio BM 16549, che metteva a confronto un regime posologico di acido ibandronico mensile con uno giornaliero, il 14% e il 18% assumeva bloccanti dei recettori H2 istaminergici o inibitori della pompa protonica, rispettivamente dopo uno e due anni. Tra queste pazienti l’incidenza di eventi a carico del tratto gastrointestinale superiore in quelle trattate con acido ibandronico 150 mg una volta al mese è risultata simile a quella riscontrata nelle pazienti trattate con acido ibandronico 2,5 mg al giorno. In volontari maschi sani e donne in postmenopausa, la somministrazione per via endovenosa di ranitidina ha determinato un aumento della biodisponibilità dell’acido ibandronico del 20% circa, probabilmente come risultato della ridotta acidità gastrica. Tuttavia, poiché questo aumento è nell’ambito della normale variabilità della biodisponibilità dell’acido ibandronico, non si considera necessario effettuare alcun aggiustamento di dosaggio quando Acido Ibandronico Sandoz viene somministrato in concomitanza con H2-antagonisti o con altri principi attivi che aumentano il pH gastrico. Gli studi di interazione farmacocinetica effettuati nelle donne in postmenopausa hanno dimostrato l’assenza di qualsiasi potenziale interazione con tamoxifene o con la terapia ormonale sostitutiva (estrogeni). Non è stata osservata alcuna interazione durante la somministrazione concomitante con melfalan/prednisolone nelle pazienti affette da mieloma multiplo.

Domande: Quali sono gli effetti collaterali di Acido Ibandr San? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Acido Ibandr San?

La sicurezza di acido ibandronico 2,5 mg al giorno è stata valutata in 1251 pazienti trattate nel corso di 4 studi clinici controllati con placebo; la maggior parte delle pazienti proveniva dallo studio principale di tre anni sulle fratture (MF 4411). Il profilo generale di sicurezza di acido ibandronico 2,5 mg al giorno in tutti questi studi è risultato simile a quello del placebo. In uno studio della durata di due anni su donne in postmenopausa affette da osteoporosi (BM 16549), la sicurezza complessiva di acido ibandronico 150 mg una volta al mese è risultata simile a quella di acido ibandronico 2,5 mg al giorno. La percentuale complessiva di pazienti che hanno riportato una reazione avversa è stata del 22,7% e del 25,0% per acido ibandronico 150 mg una volta al mese, rispettivamente dopo uno e due anni. La maggior parte delle reazioni avverse è stata di intensità da lieve a moderata e nella maggioranza dei casi non hanno comportato l’interruzione della terapia. La reazione avversa riportata con maggiore frequenza è stata l’artralgia. Le reazioni avverse considerate dagli sperimentatori causalmente correlate ad Acido Ibandronico Sandoz sono elencate di seguito secondo la Classificazione sistemica organica. Le frequenze sono definite come comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100) e rara (da ≥1/10.000 a <1/1000). Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: reazioni avverse nelle donne in postmenopausa che hanno ricevuto Acido Ibandronico Sandoz 150 mg una volta al mese o acido ibandronico 2,5 mg al giorno negli studi di fase III BM 16549 e MF 4411 e nell’esperienza post-marketing.


Classificazione per sistemi ed organi


Comune


Non comune


Raro


Molto raro
Disturbi del sistema immunitario     Reazioni di ipersensibilità  
Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiro    
Patologie dell’occhio     Infiammazione oculare*+  
Patologie gastrointestinali* Esofagite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, dispepsia, diarrea, dolore addominale, nausea Esofagite incluse ulcerazioni esofagee o stenosi e disfagia, vomito, flatulenza Duodenite  
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash   Angioedema, edema del volto, orticaria  
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo Artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico, crampi muscolari, rigidità muscoloscheletrica Lombalgia Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore + (reazione avversa di classe dei bisfosfonati). Osteonecrosi della mandibola*+
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Malattia simil influenzale* Affaticamento    
* Per ulteriori informazioni si veda sotto. + identificate durante l’esperienza successiva alla commercializzazione.

Eventi avversi gastrointestinali: Nello studio sul trattamento mensile sono state incluse pazienti con anamnesi positiva per patologie gastrointestinali, comprese le pazienti affette da ulcera peptica, in assenza di sanguinamento o ricovero ospedaliero recenti, e le pazienti affette da dispepsia o reflusso sotto controllo farmacologico. Per queste pazienti non sono emerse differenze nell’incidenza degli eventi avversi a carico del tratto superiore dell’apparato gastrointestinale tra il regime terapeutico con 150 mg una volta al mese e quello con 2,5 mg al giorno.

Malattia simil-influenzale: Sintomi transitori simil-influenzali sono stati segnalati con 150 mg di acido ibandronico una volta al mese, di solito in concomitanza con la prima somministrazione. Questi sintomi sono stati in genere di breve durata, di intensità lieve o moderata, e si sono risolti proseguendo il trattamento senza bisogno di ricorrere a misure correttive. La malattia simil-influenzale comprende eventi segnalati come reazioni di fase acuta o sintomi quali mialgia, artralgia, febbre, brividi, affaticamento, nausea, perdita dell’appetito o dolore alle ossa.

Osteonecrosi della mandibola: L’osteonecrosi della mandibola è stata segnalata in pazienti in trattamento con bifosfonati. La maggior parte dei casi si riferisce a pazienti con tumore, ma alcuni casi si sono manifestati anche in pazienti trattati per l’osteoporosi. L’osteonecrosi della mandibola è generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa l’osteomielite). Anche la diagnosi di tumore, la chemioterapia, la radioterapia, i corticosteroidi e la scarsa igiene orale sono ritenuti fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4).

Infiammazione oculare: Con l’utilizzo dell’acido ibandronico, sono stati riportati eventi infiammatori oculari come uveiti, episcleriti e scleriti. In alcuni casi, questi eventi non si sono risolti fino alla sospensione della terapia con acido ibandronico.

Domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Acido Ibandr San? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Acido Ibandr San?

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con acido ibandronico. Tuttavia, sulla base delle conoscenze di questa classe di sostanze, il sovradosaggio orale può determinare reazioni avverse del tratto gastrointestinale superiore (quali disturbi di stomaco, dispepsia, esofagite, gastrite o ulcera) o ipocalcemia. Devono essere somministrati latte o antiacidi per legare l’acido ibandronico e qualsiasi reazione avversa deve essere trattata sintomaticamente. A causa del rischio di irritazione esofagea, non deve essere indotto il vomito e la paziente deve restare in posizione completamente eretta.

Domande: Acido Ibandr San si può prendere in gravidanza? Acido Ibandr San si può prendere durante l'allattamento?



Gravidanza: Non vi sono dati adeguati relativi all’uso di acido ibandronico nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sui ratti hanno mostrato una certa tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Acido Ibandronico Sandoz non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento: Non è noto se acido ibandronico venga escreto o meno nel latte materno umano. Studi condotti su ratti femmine in allattamento hanno mostrato la presenza di bassi livelli di acido ibandronico nel latte materno in seguito a somministrazione endovenosa. Acido Ibandronico Sandoz non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità: Non vi sono dati sugli effetti dell’acido ibandronico nell’uomo. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità. Negli studi condotti nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità a dosi giornaliere alte (vedere paragrafo 5.3).
Categoria farmacoterapeutica: farmaci per il trattamento delle patologie ossee, bifosfonati. Codice ATC: M05B A06.

Meccanismo d’azione: L’acido ibandronico è un bisfosfonato estremamente potente, appartenente al gruppo dei bisfosfonati contenenti azoto, che agiscono selettivamente sul tessuto osseo e inibiscono specificamente l’attività osteoclastica senza influenzare direttamente la formazione ossea. L’acido ibandronico non interferisce con il reclutamento degli osteoclasti. L’acido ibandronico determina progressivi incrementi netti nella massa ossea e una diminuzione dell’incidenza di fratture mediante la riduzione dell’aumentato ricambio osseo verso i valori premenopausali nelle pazienti postmenopausali.

Effetti farmacodinamici: L’azione farmacodinamica dell’acido ibandronico è l’inibizione del riassorbimento osseo.

In vivo l’acido ibandronico evita la distruzione ossea indotta sperimentalmente provocata dalla cessazione dell’attività gonadica, da retinoidi, da tumori o da estratti tumorali. Nei ratti giovani (in rapida crescita) viene inibito anche il riassorbimento osseo endogeno, con un conseguente aumento della massa ossea normale rispetto agli animali non trattati. I modelli animali hanno confermato che l’acido ibandronico è un inibitore molto potente dell’attività osteoclastica. Nei ratti in crescita non sono emerse prove di una compromissione della mineralizzazione anche con dosi 5000 volte superiori a quella necessaria per il trattamento dell’osteoporosi. La somministrazione a lungo termine, sia giornaliera sia intermittente (con prolungati intervalli tra una somministrazione e l’altra), nei ratti, nei cani e nelle scimmie è stata associata alla formazione di nuovo osso di qualità normale e a resistenza meccanica mantenuta o aumentata, anche a dosi nell’intervallo di tossicità. Nell’uomo l’efficacia dell’acido ibandronico per somministrazione sia quotidiana sia intermittente con un intervallo di 9-10 settimane tra una dose e l’altra è stata confermata in uno studio clinico (MF 4411) nel quale l’acido ibandronico ha dimostrato la sua efficacia anti-frattura. Nei modelli animali l’acido ibandronico ha determinato alterazioni biochimiche indicative di un’inibizione dose-dipendente del riassorbimento osseo, inclusa la soppressione dei marcatori biochimici urinari della degradazione del collagene osseo (quali deossipiridinolina e i telopeptidi N-terminali a collegamento incrociato del collagene di tipo I [NTX]). In uno studio di bioequivalenza di fase 1 condotto su 72 donne in postmenopausa trattate con 150 mg per via orale ogni 28 giorni per un totale di quattro dosi, l’inibizione del CTX sierico in seguito alla prima dose è stata osservata già dopo 24 ore dalla somministrazione (inibizione mediana del 28%), con l’inibizione mediana massima (69%) osservata dopo 6 giorni. In seguito alla terza e alla quarta somministrazione, l’inibizione mediana massima a 6 giorni dalla somministrazione è stata del 74%, diminuita poi a un’inibizione mediana del 56% 28 giorni dopo la quarta somministrazione. In assenza di ulteriori dosaggi si verifica una perdita della soppressione dei marcatori biochimici del riassorbimento osseo.

Efficacia clinica: Al fine di identificare le donne a elevato rischio di fratture osteoporotiche devono essere presi in considerazione i fattori di rischio indipendenti, come per esempio un basso BMD, l’età, la presenza di fratture pregresse, un’anamnesi familiare di fratture, un elevato turnover osseo e un basso indice di massa corporea.

Acido Ibandronico Sandoz 150 mg una volta al mese

Densità minerale ossea (BMD): In uno studio multicentrico in doppio cieco della durata di due anni (BM 16549) condotto su donne in postmenopausa con osteoporosi (punteggio BMD T della colonna lombare inferiore a -2,5 DS al basale), acido ibandronico 150 mg una volta al mese ha dimostrato di essere efficace almeno quanto acido ibandronico 2,5 mg al giorno nell’incrementare la BMD. Questo è stato dimostrato sia dall’analisi primaria a un anno sia da quella di conferma relativa agli endpoint a due anni (Tabella 2).

Tabella 2: variazione relativa media rispetto al basale della BMD della colonna lombare, dell’anca totale, del collo del femore e del trocantere dopo un anno (analisi primaria) e dopo due anni di trattamento (Popolazione Per Protocollo) nello studio BM 16549.
 

Dati relative a un anno nello studio BM 16549


Dati relative a due anni nello studio BM 16549


Variazioni relative medie rispetto al basale% [IC 95%]


Acido ibandronico 2,5 mg una volta al giorno


Acido ibandronico 150 mg una volta al mese


Acido ibandronico 2,5 mg una volta al giorno


Acido ibandronico 150 mg una volta al mese


(N=318)


(N=320)


(N=294)


(N=291)
BMD della colonna lombare L2-L4 3,9 [3,4, 4,3] 4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4, 5,5] 6,6 [6,0, 7,1]
BMD dell’anca totale 2,0 [1,7, 2,3] 3,1 [2,8, 3,4] 2,5 [2,1, 2,9] 4,2 [3,8, 4,5]
BMD del collo del femore 1,7 [1,3, 2,1] 2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4, 2,4] 3,1 [2,7, 3,6]
BMD del trocantere 3,2 [2,8, 3,7] 4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5, 4,5] 6,2 [5,7, 6,7]
Inoltre, in un’analisi pianificata prospettivamente, acido ibandronico 150 mg una volta al mese si è dimostrato superiore ad acido ibandronico 2,5 mg al giorno nell’incrementare i valori di BMD della colonna lombare, a un anno (p=0,002) e a due anni (p<0,001). A un anno (analisi primaria), il 91,3% (p=0,005) delle pazienti trattate con 150 mg di acido ibandronico una volta al mese ha ottenuto un incremento della BMD della colonna lombare superiore o pari ai valori iniziali (

responder in termini di BMD), a fronte dell’84,0% delle pazienti trattate con 2,5 mg di acido ibandronico al giorno. A due anni è risultato

responder rispettivamente il 93,5% (p=0,004) e l’86,4% delle pazienti trattate con acido ibandronico 150 mg una volta al mese e con acido ibandronico 2,5 mg al giorno. Per quanto riguarda la BMD dell’anca totale, a un anno il 90,0% (p<0,001) delle pazienti trattate con acido ibandronico 150 mg una volta al mese e il 76,7% delle pazienti trattate con acido ibandronico 2,5 mg al giorno hanno riportato aumenti della BMD dell’anca totale superiori o pari ai valori basali. A due anni il 93,4% (p<0,001) delle pazienti trattate con acido ibandronico 150 mg una volta al mese e il 78,4% delle pazienti trattate con acido ibandronico 2,5 mg al giorno hanno riportato incrementi della BMD dell’anca totale superiori o pari ai valori basali. Utilizzando un criterio più restrittivo, che combina la BMD della colonna lombare e quella dell’anca totale, l’83,9% (p<0,001) e il 65,7% delle pazienti trattate rispettivamente con acido ibandronico 150 mg una volta al mese o con acido ibandronico 2,5 mg al giorno sono state identificate come

responder a un anno. A due anni hanno soddisfatto tale criterio l’87,1% (p<0,001) e il 70,5% delle pazienti rispettivamente nel braccio di 150 mg al mese e in quello di 2,5 mg al giorno.

Marcatori biochimici del turnover osseo: Sono state osservate riduzioni clinicamente significative dei livelli sierici del CTX in corrispondenza di ogni misurazione, cioè a 3, 6, 12 e 24 mesi. Dopo un anno (analisi primaria) la variazione relativa mediana rispetto al basale è stata pari a -76% per acido ibandronico 150 mg una volta al mese e a -67% per acido ibandronico 2,5 mg una volta al giorno. A due anni la variazione relativa mediana è stata rispettivamente pari a -68% e a -62% nel braccio dei 150 mg al mese e in quello dei 2,5 mg al giorno. A un anno l’83,5% (p=0,006) delle pazienti trattate con acido ibandronico 150 mg una volta al mese e il 73,9% delle pazienti trattate con acido ibandronico 2,5 mg al giorno sono state identificate come

responder (hanno cioè riportato una riduzione ≥50% rispetto al basale). A due anni il 78,7% (p=0,002) e il 65,6% delle pazienti sono state identificate come

responder, rispettivamente nel braccio dei 150 mg al mese e in quello dei 2,5 mg al giorno. Sulla base dei risultati dello studio BM 16549 si prevede che acido ibandronico 150 mg una volta al mese sia efficace almeno quanto acido ibandronico 2,5 mg al giorno nella prevenzione delle fratture.

Acido ibandronico 2,5 mg al giorno: Nello studio iniziale sulle fratture della durata di tre anni, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (MF 4411) è stata dimostrata una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante dell’incidenza di nuove fratture vertebrali radiologiche, morfometriche e cliniche (Tabella 4). In questo studio l’acido ibandronico è stato valutato alle dosi orali di 2,5 mg al giorno e di 20 mg secondo un regime posologico intermittente esplorativo. L’acido ibandronico è stato assunto 60 minuti prima dell’assunzione dei primi cibi e bevande del mattino (periodo di digiuno post-assunzione). Lo studio ha arruolato donne di età compresa tra i 55 e gli 80 anni, in post-menopausa da almeno 5 anni, con una BMD a livello della colonna lombare da 2 a 5 DS sotto il valore medio premenopausale (T-score) in almeno una vertebra (L1-L4) e che presentavano da una a quattro fratture vertebrali prevalenti. Tutte le pazienti hanno ricevuto 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D al giorno. L’efficacia è stata valutata su 2928 pazienti. Acido ibandronico 2,5 mg somministrato una volta al giorno ha mostrato una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante dell’incidenza di nuove fratture vertebrali. Questo regime ha ridotto l’incidenza di nuove fratture vertebrali radiografiche del 62% (p=0,0001) nei tre anni di durata dello studio. Dopo 2 anni è stata osservata una riduzione del rischio relativo del 61% (p=0,0006). Dopo 1 anno di trattamento non è stata raggiunta alcuna differenza statisticamente significativa (p=0,056). L’effetto antifrattura è stato continuo per tutta la durata dello studio. Non vi sono state indicazioni di una riduzione dell’effetto nel tempo. Anche l’incidenza di fratture vertebrali cliniche è risultata significativamente ridotta del 49% (p=0,011). Il forte effetto sulle fratture vertebrali si è inoltre riflesso in una riduzione statisticamente significativa del calo di statura rispetto al placebo (p<0,0001).

Tabella 3: risultati dello studio MF 4411 di 3 anni sulle fratture (%, IC 95%)
Riduzione relativa del rischio

Placebo


Acido ibandronico 2,5 mg al giorno


(N=974)


(N=977)
Nuove fratture vertebrali morfometriche   62% (40,9, 75,1)
Incidenza di nuove fratture vertebrali morfometriche 9,56% (7,5, 11,7) 4,68% (3,2,6,2)
Riduzione del rischio relativo di fratture vertebrali cliniche   49% (14,03, 69,49)
Incidenza di fratture vertebrali cliniche 5,33% (3,73, 6,92) 2,75% (1,61, 3,89)
BMD - variazione media relativa alla colonna lombare al basale a tre anni 1,26% (0,8, 1,7) 6,54% (6,1, 7,0)
BMD - variazione media relativa all’anca totale al basale a tre anni -0,69% (-1,0, -0,4) 3,36% (3,0, 3,7)
L’effetto del trattamento con acido ibandronico è stato ulteriormente valutato in un’analisi della sottopopolazione di pazienti che al basale presentavano un T-score della BMD della colonna lombare inferiore a -2,5. La riduzione del rischio di fratture vertebrali è risultata molto coerente con quella osservata nella popolazione globale.

Tabella 4: risultati dello studio sulle fratture MF 4411 della durata di 3 anni (%, IC 95%) nelle pazienti che all’inizio presentavano un T-score della BMD della colonna lombare inferiore a -2,5
Riduzione relativa del rischio

Placebo


Acido ibandronico 2,5 mg al giorno


(N=587)


(N=575)
Nuove fratture vertebrali morfometriche   59% (34,5, 74,3)
Incidenza di nuove fratture vertebrali morfometriche 12,54% (9,53, 15,55) 5,36% (3,31, 7,41)
Riduzione del rischio relativo di fratture vertebrali cliniche   50% (9,49, 71,91)
Incidenza di fratture vertebrali cliniche 6,97% (4,67, 9,27) 3,57% (1,89, 5,24)
BMD - variazione media relativa alla colonna lombare al basale a tre anni 1,13% (0,6, 1,7) 7,01% (6,5, 7,6)
BMD - variazione media relativa all’anca totale al basale a tre anni -0,70% (-1,1, -0,2) 3,59% (3,1, 4,1)
Nella popolazione generale dello studio MF 4411 non è stata osservata alcuna riduzione delle fratture non-vertebrali, tuttavia ibandronato in somministrazione quotidiana si è dimostrato efficace in una sottopopolazione a rischio elevato (T-score della BMD del collo del femore <- 3,0), nella quale è stata osservata una riduzione del rischio di fratture non-vertebrali del 69%. Il trattamento quotidiano con 2,5 mg ha determinato un progressivo aumento della BMD dello scheletro a livello vertebrale e non vertebrale. L’aumento della BMD della colonna lombare a tre anni rispetto al placebo è stato del 5,3% e del 6,5% rispetto al basale. Gli aumenti a livello dell’anca rispetto al valore basale sono stati del 2,8% a livello del collo femorale, del 3,4% a livello dell’anca totale e del 5,5% a livello del trocantere. I marcatori biochimici di turnover osseo (quali il CTX urinario e l’osteocalcina sierica) hanno mostrato l’atteso quadro di soppressione ai livelli premenopausali e hanno raggiunto un massimo di soppressione entro un periodo di 3-6 mesi. È stata osservata una riduzione clinicamente significativa del 50% dei marcatori biochimici del riassorbimento osseo già a un mese dall’inizio del trattamento con 2,5 mg di acido ibandronico. Dopo l’interruzione del trattamento si verifica un ritorno ai valori patologici pre-trattamento di elevato riassorbimento osseo associato all’osteoporosi postmenopausale. L’analisi istologica delle biopsie ossee dopo due e tre anni di trattamento nelle donne in postmenopausa ha dimostrato che l’osso è di qualità normale e che non esiste alcuna prova di un difetto di mineralizzazione.

Popolazione pediatrica: Acido ibandronico non è stato studiato nella popolazione pediatrica, quindi non sono disponibili dati di efficacia e sicurezza per questa popolazione di pazienti.
I principali effetti farmacologici dell’acido ibandronico sull’osso non sono direttamente correlati alle effettive concentrazioni plasmatiche, come è stato dimostrato da diversi studi condotti sull’animale e sull’uomo.

Assorbimento: L’assorbimento dell’acido ibandronico nel tratto gastrointestinale superiore è rapido dopo somministrazione orale e le concentrazioni plasmatiche aumentano proporzionalmente alla dose fino a 50 mg per via orale, con incrementi più che proporzionali per dosi superiori. Le massime concentrazioni plasmatiche osservate sono state raggiunte in 0,5-2 ore (in media un’ora) a digiuno e la biodisponibilità assoluta è risultata di circa lo 0,6%. L’entità dell’assorbimento viene compromessa dall’assunzione contemporanea di cibo o bevande (a esclusione dell’acqua naturale). La biodisponibilità si riduce di circa il 90% quando l’acido ibandronico viene somministrato con una colazione standard, rispetto alla biodisponibilità rilevata in soggetti a digiuno. Non si verifica una riduzione significativa della biodisponibilità se l’acido ibandronico viene assunto 60 minuti prima dell’assunzione dei primi cibi e bevande della giornata. Sia la biodisponibilità sia l’aumento della BMD sono ridotti qualora cibi o bevande vengano assunti entro 60 minuti dall’ingestione di acido ibandronico.

Distribuzione: Dopo un’esposizione sistemica iniziale l’acido ibandronico si lega rapidamente all’osso o viene escreto nelle urine. Nell’uomo il volume terminale apparente di distribuzione è di almeno 90 l e la percentuale della dose che raggiunge l’osso è stimata essere il 40-50% della dose circolante. Il legame proteico nel plasma umano è di circa l’85-87% (determinato

in vitro a concentrazioni terapeutiche del farmaco) e pertanto sussiste un basso potenziale per interazioni farmacologiche dovute a dislocazione.

Metabolismo: Non vi sono prove che l’acido ibandronico sia metabolizzato negli animali o nell’uomo.

Eliminazione: La frazione assorbita di acido ibandronico (che si stima essere del 40-50% nelle donne in postmenopausa) viene rimossa dalla circolazione mediante assorbimento da parte dell’osso e la percentuale rimanente viene eliminata immodificata dai reni. La frazione non assorbita di acido ibandronico viene eliminata immodificata nelle feci. L’intervallo delle emivite apparenti osservate è ampio, l’emivita terminale apparente è generalmente nell’ambito delle 10-72 ore. Poiché i valori calcolati dipendono in gran parte dalla durata dello studio, dalla posologia adottata e dalla sensibilità del test, è probabile che l’effettiva emivita terminale sia notevolmente più lunga, come avviene per altri bifosfonati. I livelli plasmatici iniziali diminuiscono rapidamente, raggiungendo il 10% del valore di picco rispettivamente entro 3 e 8 ore dalla somministrazione endovenosa e da quella orale. La clearance totale dell’acido ibandronico è bassa, con valori medi compresi tra 84 e 160 ml/min. La clearance renale (circa 60 ml/min nelle donne sane in postmenopausa) costituisce il 50-60% della clearance totale ed è correlata alla clearance della creatinina. Si ritiene che la differenza tra la clearance totale apparente e quella renale rifletta la captazione da parte dell’osso.

Farmacocinetica in speciali situazioni cliniche

Sesso: La biodisponibilità e la farmacocinetica dell’acido ibandronico sono simili negli uomini e nelle donne.

Razza: Non esistono prove di differenze interetniche clinicamente rilevanti tra asiatici e caucasici nella disponibilità di acido ibandronico. Vi sono pochi dati disponibili relativi a pazienti di origine africana.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale: La clearance renale dell’acido ibandronico nelle pazienti con vari gradi di compromissione della funzionalità renale è correlata linearmente alla clearance della creatinina. Non sono necessari aggiustamenti di dosaggio per le pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (clearance della creatinina uguale o superiore a 30 ml/min), come dimostrato nello studio BM 16549, nel quale la maggior parte delle pazienti presentava una compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata. I soggetti affetti da grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) che hanno ricevuto una dose giornaliera orale di acido ibandronico di 10 mg per 21 giorni hanno presentato concentrazioni plasmatiche 2-3 volte superiori rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale e la clearance totale dell’acido ibandronico è stata di 44 ml/min. Dopo somministrazione endovenosa di 0,5 mg, le clearance totale, renale e non renale sono diminuite rispettivamente del 67, 77 e 50% nei soggetti affetti da grave compromissione della funzionalità renale, tuttavia non è stata osservata alcuna riduzione della tollerabilità associata all’aumento dell’esposizione. A causa della limitata esperienza clinica, non è raccomandato l’uso di acido ibandronico nelle pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). La farmacocinetica dell’acido ibandronico non è stata valutata nelle pazienti con malattia renale terminale gestita da metodi diversi dall’emodialisi. La farmacocinetica dell’acido ibandronico in queste pazienti è sconosciuta e in questi casi l’acido ibandronico non deve essere utilizzato.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica: Non esistono dati di farmacocinetica per l’acido ibandronico relativi a pazienti affette da compromissione della funzionalità epatica. Il fegato non svolge un ruolo significativo nell’eliminazione dell’acido ibandronico, che non è metabolizzato ma è eliminato tramite escrezione renale e captazione nell’osso. Pertanto nelle pazienti affette da compromissione della funzionalità epatica non sono necessari aggiustamenti del dosaggio.

Popolazione anziana: In un’analisi multivariata, l’età non è risultata un fattore indipendente per alcuno dei parametri farmacocinetici studiati. Poiché la funzionalità renale diminuisce con l’età, questo è l’unico fattore da tenere in considerazione (vedere il paragrafo sull’insufficienza renale).

Popolazione pediatrica: Non esistono dati sull’uso di acido ibandronico in questi gruppi di età.
Nel cane sono stati osservati effetti tossici, per esempio segni di danno renale, solo a esposizioni considerate significativamente superiori all’esposizione massima nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica.

Mutagenicità/carcinogenicità: Non è stato osservato alcun segno di potenziale cancerogenicità. I test per la genotossicità non hanno rilevato alcuna prova di attività genetica per l’acido ibandronico.

Tossicità riproduttiva: Non sono emerse prove di un effetto tossico fetale diretto o teratogeno dell’acido ibandronico nei ratti e nei conigli trattati per via orale e non si sono verificati eventi avversi sullo sviluppo nella prole F1 di ratto con un’esposizione estrapolata almeno 35 volte superiore all’esposizione nell’uomo. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, gli effetti sulla fertilità consistevano in una aumentata perdita di preimpianto alla dose di 1 mg/kg/die o superiore. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha diminuito la conta degli spermatozoi alle dosi di 0,3 e 1 mg/kg/die e ha ridotto la fertilità nei maschi alla dose di 1 mg/kg/die e nelle femmine alla dose di 1,2 mg/kg/die. Gli effetti avversi dell’acido ibandronico negli studi di tossicità riproduttiva condotti sul ratto sono stati quelli osservati con i bisfosfonati come classe. Questi includono un ridotto numero di siti d’impianto, l’interferenza con il parto naturale (distocia) e un aumento delle variazioni viscerali (sindrome reno-pelvico-ureterale).