Acido Ibandr Zent 1cpr 150mg Sodio ibandronato monoidrato

Tipo prodotto: Farmaco generico
Principio Attivo: Sodio ibandronato monoidrato (16 equivalenti)
Prezzo: 13.00 EUR (IVA: 10%) Rimborso del 13
Classe: A
ATC: M05BA06 Acido ibandronico
Azienda: Zentiva Italia Srl (11388870153)
Ricetta: RR - ricetta ripetibile 10 volte in 6 mesi
SSN: Concedibile esente per patologia
Forma: Compresse rivestite
Contenitore: Blister
Conservazione: Nessuna particolare condizione di conservazione
Scadenza: 24 mesi
Lattosio: Si
Nota: 79 Bifosfonati

Domande: qual è il nome commerciale di Acido Ibandr Zent?

ACIDO IBANDRONICO ZENTIVA 150 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Domande: quali sostanze e principi attivi contiene Acido Ibandr Zent?

Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di acido ibandronico (come sodio ibandronato monoidrato).

Eccipienti Ogni compressa rivestita con film contiene 271 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Domande: Quali eccipienti contiene Acido Ibandr Zent? Acido Ibandr Zent contiene lattosio o glutine?



Nucleo della compressa Ludipress (Lattosio, Povidone 40, Crospovidone) Magnesio stearato

Rivestimento della compressa Opadry II 85F18422 Bianco: Polietilenglicole Titanio diossido Talco Polivinil Alcool

Domande: a cosa serve Acido Ibandr Zent? Per quali malattie si prende Acido Ibandr Zent?

Trattamento dell’osteoporosi in donne in post-menopausa ad elevato rischio di frattura (vedere paragrafo 5.1). È stata dimostrata una riduzione del rischio di fratture vertebrali; non è stata stabilita l’efficacia sulle fratture del collo del femore.

Domande: quando non bisogna prendere Acido Ibandr Zent?


•  Ipersensibilità all’acido ibandronico o ad uno qualsiasi degli eccipienti
•  Ipocalcemia
•  Anomalie dell’esofago che ritardano lo svuotamento esofageo, come stenosi o acalasia
•  Incapacità di mantenere la posizione eretta in piedi o da seduti per almeno 60 minuti

Domande: come si prende Acido Ibandr Zent? qual è il dosaggio raccomandato di Acido Ibandr Zent? Quando va preso nella giornata Acido Ibandr Zent



Posologia La dose raccomandata è una compressa rivestita con film da 150 mg una volta al mese. È preferibile assumere la compressa nello stesso giorno di ogni mese. L’acido ibandronico deve essere assunto dopo un digiuno notturno (di almeno 6 ore) e 1 ora prima dell’assunzione di cibi o bevande (a parte l’acqua) al mattino (vedere paragrafo 4.5) o di qualsiasi altro farmaco per uso orale o integratore (compreso il calcio). In caso di dimenticanza di una somministrazione, alle pazienti va indicato di prendere una compressa di Acido Ibandronico Zentiva 150 mg il mattino successivo al giorno in cui si sono ricordate, a meno che non manchino meno di 7 giorni alla successiva assunzione programmata. In seguito le pazienti devono continuare ad assumere la compressa una volta al mese alla scadenza programmata inizialmente. Nel caso in cui manchino meno di 7 giorni alla successiva assunzione programmata, le pazienti devono attendere fino al giorno della successiva assunzione e quindi continuare ad assumere una compressa una volta al mese come programmato inizialmente. Le pazienti non devono assumere due compresse nella stessa settimana. Le pazienti devono ricevere un’integrazione di calcio e/o vitamina D se l’assunzione mediante l’alimentazione è inadeguata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione renale Nelle pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata, con clearance della creatinina pari o superiore a 30 ml/min, non è necessario alcun aggiustamento della dose. In conseguenza della limitata esperienza clinica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) il trattamento con acido ibandronico non è raccomandato nelle pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min.

Pazienti con compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione anziana Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica Non vi è un uso indicato nei bambini e l’acido ibandronico non è stato studiato nella popolazione pediatrica.

Modalità di somministrazione Uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere con un bicchiere di acqua naturale (da 180 a 240 ml) mentre la paziente è in posizione seduta o in piedi. Le pazienti non devono sdraiarsi per 1 ora dopo l’assunzione di Acido Ibandronico Zentiva. L’acqua naturale è l’unica bevanda che può essere assunta con Acido Ibandronico Zentiva. È da notare che alcune acque minerali possono presentare una concentrazione elevata di calcio e perciò non devono essere utilizzate. Le pazienti non devono né masticare né succhiare le compresse per il rischio di ulcerazioni orofaringee.

Domande: Acido Ibandr Zent va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Acido Ibandr Zent entro quanto tempo va consumato?

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

Domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Acido Ibandr Zent? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Acido Ibandr Zent?



Ipocalcemia L’ipocalcemia deve essere corretta prima di iniziare la terapia con acido ibandronico. Anche altri disturbi del metabolismo osseo e minerale devono essere trattati efficacemente. Un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D è importante in tutte le pazienti.

Patologie gastrointestinali I bisfosfonati somministrati per via orale possono causare irritazione locale del tratto superiore della mucosa gastrointestinale. A causa di questi possibili effetti irritanti e del potenziale peggioramento della patologia di base, si deve fare attenzione quando l’acido ibandronico viene somministrato in pazienti con problemi del tratto gastrointestinale superiore (per esempio esofago di Barrett, disfagia, altre malattie esofagee, gastrite, duodenite o ulcere). Eventi avversi quali esofagite, ulcere esofagee ed erosioni esofagee, in alcuni casi gravi e che richiedono l’ospedalizzazione, raramente con sanguinamento o seguite da stenosi esofagee o perforazione, sono stati riportati in pazienti in trattamento con bisfosfonati orali. Il rischio di eventi avversi gravi a livello esofageo sembra essere maggiore nelle pazienti che non si sono attenute alle istruzioni per il dosaggio e/o che continuano ad assumere bisfosfonati per via orale dopo lo sviluppo di sintomi riferibili ad irritazione esofagea. Le pazienti devono prestare particolare attenzione ed essere in grado di attenersi alle istruzioni per il dosaggio (vedere paragrafo 4.2). I medici devono prestare attenzione a qualsiasi segno o sintomo che segnala una possibile reazione esofagea e le pazienti devono essere informate di sospendere l’acido ibandronico e rivolgersi al medico se sviluppano disfagia, odinofagia, dolore retrosternale o insorgenza o peggioramento di pirosi. Mentre nessun aumento del rischio è stato osservato negli studi clinici controllati, vi sono state segnalazioni post-marketing di ulcere gastriche e duodenali con l’uso orale di bisfosfonati, alcune delle quali gravi ed associate a complicanze. Dato che i Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei e i bisfosfonati sono entrambi associati alla comparsa di irritazione gastrointestinale, si deve usare cautela durante la somministrazione contemporanea.

Osteonecrosi della mandibola L’osteonecrosi della mandibola, generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa l’osteomielite), è stata segnalata in pazienti con cancro trattate principalmente con bisfosfonati somministrati per via endovenosa. La maggior parte di queste pazienti era anche in trattamento con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola è stata riportata anche in pazienti con osteoporosi trattati con bisfosfonati orali. Si deve considerare una visita odontoiatrica con un’appropriata profilassi dentale prima del trattamento con bisfosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (ad esempio cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale). Durante il trattamento, queste pazienti devono evitare, ove possibile, procedure odontoiatriche invasive. Nelle pazienti che sviluppano l’osteonecrosi della mandibola durante il trattamento con bisfosfonati, la chirurgia dentale può peggiorare la condizione. Per le pazienti che necessitano di cure dentistiche, non vi sono dati disponibili che indichino se la sospensione del trattamento con bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola. Il giudizio clinico del medico curante deve essere alla base della gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Compromissione renale A causa della limitata esperienza clinica, l’acido ibandronico non è raccomandato nelle pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min (vedere paragrafo 5.2). Il medicinale contiene lattosio. Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Acido Ibandr Zent? Quali alimenti possono interferire con Acido Ibandr Zent?

La biodisponibilità orale di acido ibandronico è generalmente ridotta dalla presenza di cibo. In particolare, i prodotti contenenti calcio e altri cationi polivalenti (quali alluminio, magnesio e ferro), tra cui il latte, possono interferire con l’assorbimento di acido ibandronico, il che è in accordo con quanto rilevato negli studi sull’animale. Le pazienti, perciò, devono assumere acido ibandronico dopo un digiuno notturno (almeno 6 ore) e continuare a digiunare per 1 ora dopo l’assunzione di acido ibandronico (vedere paragrafo 4.2). Gli integratori a base di calcio, gli antiacidi e alcuni farmaci orali contenenti cationi polivalenti (quali alluminio, magnesio e ferro) possono probabilmente interferire con l’assorbimento di acido ibandronico. Pertanto le pazienti non devono assumere altri farmaci per via orale per almeno 6 ore prima di assumere acido ibandronico e per 1 ora dopo l’assunzione di acido ibandronico. Le interazioni metaboliche non sono considerate probabili, dato che l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi epatici umani del P450 ed è stato dimostrato che non induce il sistema dei citocromi epatici P450 nei ratti. Inoltre, il legame alle proteine plasmatiche è approssimativamente dell’85% - 87% (determinato

in vitro a concentrazioni terapeutiche del farmaco) e vi è quindi un basso potenziale di interazioni farmacologiche dovute a spiazzamento. L’acido ibandronico è eliminato solamente con l’escrezione renale e non è sottoposto ad alcuna biotrasformazione. La via secretoria non sembra comprendere nessuno dei sistemi di trasporto acidi o basici coinvolti nell’escrezione di altri principi attivi. In uno studio di due anni, condotto su donne in post-menopausa affette da osteoporosi (BM 16549), l’incidenza di eventi a carico del tratto gastrointestinale superiore in pazienti che assumevano contemporaneamente aspirina o FANS è risultata simile nelle pazienti in trattamento con acido ibandronico alle dosi di 2,5 mg al giorno o 150 mg una volta al mese dopo uno e due anni. Delle oltre 1.500 pazienti arruolate nello studio BM 16549, che metteva a confronto un regime posologico mensile con uno giornaliero di acido ibandronico, il 14% e il 18% assumeva bloccanti dei recettori H2 istaminergici o inibitori della pompa protonica, rispettivamente dopo uno e due anni. Tra queste pazienti, l’incidenza di eventi a carico del tratto superiore dell’apparato gastrointestinale, in quelle trattate con 150 mg di acido ibandronico una volta al mese, è risultata simile a quella nelle pazienti trattate con 2,5 mg di acido ibandronico al giorno. In volontari maschi sani e donne in post-menopausa, la somministrazione di ranitidina per via endovenosa ha determinato un aumento della biodisponibilità dell’acido ibandronico del 20% circa, probabilmente come risultato della ridotta acidità gastrica. Dato che questo aumento, comunque, è nell’ambito della normale variabilità della biodisponibilità dell’acido ibandronico, non sono ritenuti necessari aggiustamenti di dose quando l’acido ibandronico viene somministrato in concomitanza con H2-antagonisti o altri principi attivi che aumentano il pH gastrico. Gli studi di interazione farmacocinetica in donne in post-menopausa hanno dimostrato l’assenza di qualsiasi potenziale interazione con tamoxifene o con la terapia ormonale sostitutiva (estrogeni). Non sono state osservate interazioni durante la somministrazione concomitante con melphalan/prednisolone in pazienti affette da mieloma multiplo.

Domande: Quali sono gli effetti collaterali di Acido Ibandr Zent? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Acido Ibandr Zent?

La sicurezza del trattamento orale con 2,5 mg al giorno di acido ibandronico è stata valutata su 1.251 pazienti trattate nel corso di 4 studi clinici controllati verso placebo, con la grande maggioranza delle pazienti che proveniva dallo studio principale sulle fratture della durata di tre anni (MF 4411). Il profilo complessivo di sicurezza di 2,5 mg di acido ibandronico al giorno in tutti questi studi è risultato simile a quello del placebo. In uno studio della durata di due anni su donne in post-menopausa affette da osteoporosi (BM 16549), la sicurezza complessiva di 150 mg di acido ibandronico una volta al mese è risultata simile a quella di 2,5 mg di acido ibandronico al giorno. La percentuale complessiva delle pazienti che hanno riportato una reazione avversa è stata del 22,7% e 25,0% con la somministrazione di 150 mg di acido ibandronico una volta al mese, rispettivamente dopo uno e due anni. Le reazioni avverse sono risultate in gran parte di intensità da lieve a moderata. Nella maggioranza dei casi non hanno comportato l’interruzione del trattamento. La reazione avversa più comunemente riportata è stata l’artralgia. Le reazioni avverse considerate dagli sperimentatori correlate all’acido ibandronico sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi. Le frequenze sono definite come comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100) e raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: reazioni avverse verificatesi in donne in post-menopausa in trattamento con acido ibandronico 150 mg una volta al mese o con acido ibandronico 2,5 mg al giorno negli studi di fase III BM16549 e MF4411 e nell’esperienza post-marketing.


Classificazione per sistemi e organi


Frequenza


Reazioni avverse
Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni di ipersensibilità
Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea
Non comune Capogiri
Patologie dell’occhio Raro Infiammazione oculare*†
Patologie gastrointestinali Comune Esofagite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, dispepsia, diarrea, dolore addominale, nausea
Non comune Esofagite incluse ulcerazioni esofagee o stenosi e disfagia, vomito, flatulenza
Raro Duodenite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea
Raro Angioedema, edema del volto, orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa Comune Artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico, crampi muscolari, rigidità muscoloscheletrica
Non comune Dolore dorsale
Molto raro Osteonecrosi della mandibola*†
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Malattia simil–influenzale *
Non comune Affaticamento
* Per ulteriori informazioni si veda sotto. † identificate durante l’esperienza successiva alla commercializzazione.

Eventi avversi gastrointestinali Nello studio sul trattamento mensile sono state incluse pazienti con anamnesi di patologie gastrointestinali, comprese le pazienti affette da ulcera peptica, in assenza di sanguinamento o ricovero ospedaliero recenti, e le pazienti affette da dispepsia o reflusso sotto controllo farmacologico. Per queste pazienti non sono emerse differenze nell’incidenza degli eventi avversi a carico del tratto superiore dell’apparato gastrointestinale con il regime terapeutico di 150 mg una volta al mese rispetto a quello di 2,5 mg al giorno.

Malattia simil-influenzale Sintomi transitori simil-influenzali sono stati segnalati con 150 mg di acido ibandronico una volta al mese, tipicamente in concomitanza con la prima somministrazione. Questi sintomi sono stati in genere di breve durata, di intensità lieve o moderata, e si sono risolti proseguendo il trattamento senza bisogno di ricorrere a misure terapeutiche. La malattia simil-influenzale comprende eventi segnalati come reazione di fase acuta o sintomi quali mialgia, artralgia, febbre, brividi, affaticamento, nausea, perdita dell’appetito o dolore alle ossa.

Osteonecrosi della mandibola L’osteonecrosi della mandibola è stata segnalata in pazienti trattati con bisfosfonati. La maggior parte dei casi si riferisce a pazienti con cancro, ma alcuni casi manifestati sono stati segnalati anche in pazienti trattate per l’osteoporosi. L’osteonecrosi della mandibola è generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa l’osteomielite). Anche la diagnosi di cancro, la chemioterapia, la radioterapia, i corticosteroidi e la scarsa igiene orale sono ritenuti fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4).

Infiammazione oculare Con l’utilizzo dell’acido ibandronico, sono stati riportati eventi infiammatori oculari come uveiti, episcleriti e scleriti. In alcuni casi, questi eventi non si sono risolti fino alla sospensione della terapia con acido ibandronico.

Domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Acido Ibandr Zent? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Acido Ibandr Zent?

Non si hanno a disposizione informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con acido ibandronico. Comunque, sulla base delle conoscenze di questa classe di farmaci, il sovradosaggio orale può determinare reazioni avverse del tratto gastrointestinale superiore (quali disturbi di stomaco, dispepsia, esofagite, gastrite o ulcera) o ipocalcemia. Latte o antiacidi devono essere somministrati per legare acido ibandronico e ogni reazione avversa deve essere trattata sintomaticamente. Proprio per il rischio di irritazione esofagea, non deve essere indotto il vomito e la paziente deve restare in posizione eretta.

Domande: Acido Ibandr Zent si può prendere in gravidanza? Acido Ibandr Zent si può prendere durante l'allattamento?



Gravidanza Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di acido ibandronico in donne in gravidanza. Gli studi condotti sui ratti hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. L’acido ibandronico non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento Non è noto se l’acido ibandronico sia escreto nel latte materno umano. Studi condotti su ratti femmine durante l’allattamento hanno evidenziato bassi livelli di acido ibandronico nel latte materno dopo somministrazione endovenosa. L’acido ibandronico non deve essere usato durante l’allattamento.
Categoria farmacoterapeutica: farmaci per il trattamento delle malattie delle ossa, farmaci che agiscono sulla struttura e mineralizzazione ossee, bisfosfonati. Codice ATC: M05B A06

Meccanismo d’azione L’acido ibandronico è un bisfosfonato estremamente potente, appartenente al gruppo dei bisfosfonati contenenti azoto, che agisce selettivamente sul tessuto osseo e specificamente inibisce l’attività osteoclastica senza influenzare direttamente la formazione dell’osso. Non interferisce con il reclutamento degli osteoclasti. L’acido ibandronico porta a progressivi incrementi netti nella massa ossea e a una ridotta incidenza di fratture mediante la riduzione dell’elevato ricambio osseo verso i valori pre-menopausali nelle pazienti in post-menopausa.

Effetti farmacodinamici L’azione farmacodinamica dell’acido ibandronico è l’inibizione del riassorbimento osseo.

In vivo, l’acido ibandronico previene la distruzione ossea indotta sperimentalmente, provocata dalla cessazione dell’attività gonadica, da retinoidi, da tumori o da estratti tumorali. Nei ratti giovani (in rapida crescita), è inibito anche il riassorbimento osseo endogeno, il che comporta un aumento della massa ossea normale rispetto agli animali non trattati. Modelli animali hanno confermato che l’acido ibandronico è un inibitore molto potente dell’attività osteoclastica. Nei ratti in crescita, non vi sono evidenze di mineralizzazione compromessa anche con dosi 5.000 volte superiori a quella necessaria per il trattamento dell’osteoporosi. La somministrazione a lungo termine, sia giornaliera che intermittente (con prolungati intervalli tra una somministrazione e l’altra), nei ratti, cani e scimmie, è stata associata con la formazione di osso nuovo di qualità normale e di resistenza meccanica conservata o aumentata, anche con dosi nell’intervallo di tossicità. Nell’uomo, l’efficacia di acido ibandronico, sia per somministrazione giornaliera che intermittente con un intervallo di 9-10 settimane tra una dose e l’altra, è stata confermata in uno studio clinico (MF 4411) nel quale l’acido ibandronico ha dimostrato la sua efficacia anti-frattura. In modelli animali, l’acido ibandronico ha determinato modifiche biochimiche indicative dell’inibizione dose-dipendente del riassorbimento osseo, inclusa la soppressione dei marcatori biochimici urinari della degradazione del collagene osseo [quali la deossipiridinolina e i cross-linked telopeptidi N-terminali del collagene di tipo I (NTX)]. In uno studio di bioequivalenza di fase 1 condotto su 72 donne in post-menopausa trattate con 150 mg mediante somministrazione orale ogni 28 giorni, per un totale di quattro somministrazioni, l’inibizione del CTX sierico in seguito alla prima somministrazione è stata osservata già dopo 24 ore dalla stessa (inibizione mediana del 28%) con un’inibizione mediana massima (69%) osservata dopo 6 giorni. Successivamente alla terza e alla quarta somministrazione, l’inibizione mediana massima a 6 giorni dalla somministrazione è stata del 74%, per scendere, 28 giorni dopo la quarta somministrazione, a un’inibizione mediana del 56%. In assenza di ulteriori somministrazioni, la soppressione dei marcatori biochimici del riassorbimento osseo si riduce.

Efficacia clinica I fattori di rischio indipendenti come, ad esempio, un basso BMD, l’età, la presenza di fratture pregresse, un’anamensi familiare alle fratture, un elevato turnover osseo e un basso indice di massa corporea, devono essere presi in considerazione al fine di identificare le donne ad elevato rischio di fratture osteoporotiche.

Acido ibandronico 150 mg una volta al mese

Densità minerale ossea (BMD) In uno studio multicentrico, in doppio cieco, della durata di due anni (BM 16549) condotto su donne in post-menopausa con osteoporosi (BMD T-score basale della colonna lombare inferiore a -2,5 DS), 150 mg di acido ibandronico una volta al mese hanno dimostrato di essere efficaci almeno quanto 2,5 mg di acido ibandronico al giorno nell’incrementare la BMD. Ciò è stato dimostrato sia dall’analisi primaria a un anno che da quella di conferma relativa agli endpoint a due anni (Tabella 2). Tabella 2: variazione relativa media rispetto ai valori iniziali della BMD della colonna lombare, dell’anca in toto, del collo del femore e del trocantere dopo un anno (analisi primaria) e dopo due anni di trattamento (popolazione per-protocollo) nello studio BM 16549.
  Dati a un anno dallo studio BM 16549 Dati a due anni dallo studio BM 16549
Variazioni relative medie rispetto ai valori iniziali% [IC 95%] Acido ibandronico 2,5 mg al giorno (N=318) Acido ibandronico 150 mg una volta al mese (N=320) Acido ibandronico 2,5 mg al giorno (N=294) Acido ibandronico 150 mg una volta al mese (N=291)
BMD della colonna lombare L2-L4 3,9 [3,4; 4,3] 4,9 [4,4; 5,3] 5,0 [4,4; 5,5] 6,6 [6,0; 7,1]
BMD dell’anca in toto 2,0 [1,7; 2,3] 3,1 [2,8; 3,4] 2,5 [2,1; 2,9] 4,2 [3,8; 4,5]
BMD del collo del femore 1,7 [1,3; 2,1] 2,2 [1,9; 2,6] 1,9 [1,4; 2,4] 3,1 [2,7; 3,6]
BMD del trocantere 3,2 [2,8; 3,7] 4,6 [4,2; 5,1] 4,0 [3,5; 4,5] 6,2 [5,7; 6,7]
Inoltre, in un’analisi pianificata prospettivamente, 150 mg di acido ibandronico una volta al mese si sono dimostrati superiori a 2,5 mg di acido ibandronico al giorno nell’incrementare i valori di BMD della colonna lombare, a un anno, p=0,002 e a due anni, p<0,001. A un anno (analisi primaria), il 91,3% (p=0,005) delle pazienti trattate con 150 mg di acido ibandronico una volta al mese ha ottenuto un incremento della BMD della colonna lombare superiore o pari ai valori iniziali (responder in termini di BMD) rispetto all’84,0% delle pazienti trattate con 2,5 mg di acido ibandronico al giorno. A due anni, sono risultate responder il 93,5% (p=0,004) e l’86,4% delle pazienti trattate con 150 mg di acido ibandronico una volta al mese o con 2,5 mg di acido ibandronico al giorno rispettivamente. Per quanto riguarda la BMD dell’anca in toto, a un anno il 90,0% (p<0,001) delle pazienti trattate con 150 mg di acido ibandronico una volta al mese e il 76,7% delle pazienti trattate con 2,5 mg di acido ibandronico al giorno hanno riportato aumenti della BMD dell’anca in toto superiori o pari ai valori iniziali. A due anni, il 93,4% (p<0,001) delle pazienti trattate con 150 mg di acido ibandronico una volta al mese e il 78,4% delle pazienti trattate con 2,5 mg di acido ibandronico al giorno hanno riportato incrementi della BMD dell’anca in toto superiori o pari ai valori iniziali. Utilizzando un criterio più restrittivo, che associa la BMD della colonna lombare e quella dell’anca in toto, l’83,9% (p<0,001) e il 65,7% delle pazienti trattate rispettivamente con 150 mg di acido ibandronico una volta al mese o con 2,5 mg di acido ibandronico al giorno sono state classificate come responder a un anno. A due anni, l’87,1% (p<0,001) e il 70,5% delle pazienti rispettivamente nel braccio dei 150 mg al mese e in quello dei 2,5 mg al giorno hanno soddisfatto tale criterio.

Marcatori biochimici del turnover osseo Riduzioni clinicamente significative dei livelli sierici del CTX sono state osservate in corrispondenza di ogni misurazione, vale a dire a 3, 6, 12 e 24 mesi. Dopo un anno (analisi primaria), la variazione relativa mediana rispetto ai valori iniziali è stata pari a -76% con 150 mg di acido ibandronico una volta al mese e a -67% con 2,5 mg di acido ibandronico al giorno. A due anni, la variazione relativa mediana è stata pari a -68% e a -62% rispettivamente nel braccio dei 150 mg al mese e in quello dei 2,5 mg al giorno. A un anno, l’83,5% (p=0,006) delle pazienti trattate con 150 mg di acido ibandronico una volta al mese e il 73,9% delle pazienti trattate con 2,5 mg di acido ibandronico al giorno sono state classificate come responder (cioè hanno riportato una riduzione ≥50% rispetto ai valori iniziali). A due anni, il 78,7% (p=0,002) e il 65,6% delle pazienti sono state classificate come responder, rispettivamente nel braccio dei 150 mg al mese e in quello dei 2,5 mg al giorno. Sulla base dei risultati dello studio BM 16549 si prevede che 150 mg di acido ibandronico una volta al mese siano efficaci almeno quanto 2,5 mg di acido ibandronico al giorno nella prevenzione delle fratture.

Acido ibandronico 2,5 mg al giorno Una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante nell’incidenza di nuove fratture vertebrali radiologiche, morfometriche e cliniche è stata dimostrata nello studio iniziale (MF 4411) sulle fratture della durata di tre anni, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (Tabella 3). In questo studio, l’acido ibandronico è stato valutato alle dosi orali di 2,5 mg al giorno e di 20 mg secondo un regime posologico intermittente esplorativo. L’acido ibandronico è stato assunto 60 minuti prima dell’assunzione di cibi e bevande del mattino (periodo di digiuno post-assunzione). Lo studio ha arruolato donne di età compresa tra 55 e 80 anni, in post-menopausa da almeno 5 anni, con una BMD a livello della colonna lombare da 2 a 5 DS sotto il valore medio pre-menopausale (T-score) in almeno una vertebra (L1-L4) e che presentavano da una a quattro fratture vertebrali prevalenti. Tutte le pazienti hanno ricevuto 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D al giorno. L’efficacia è stata valutata in 2.928 pazienti. 2,5 mg di acido ibandronico somministrati una volta al giorno hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante nell’incidenza di nuove fratture vertebrali. Questo regime ha ridotto l’incidenza di nuove fratture vertebrali apprezzabili radiologicamente del 62% (p=0,0001) nei tre anni di durata dello studio. Una riduzione del rischio relativo del 61% è stata osservata dopo 2 anni (p=0,0006). Dopo 1 anno di trattamento non è stata raggiunta una differenza statisticamente significativa (p=0,056). L’effetto antifrattura è stato continuo per tutta la durata dello studio. Non vi sono state indicazioni di una riduzione dell’effetto nel tempo. L’incidenza di fratture vertebrali cliniche è stata ridotta significativamente del 49% (p=0,011). Il forte effetto sulle fratture vertebrali si è anche riflesso in una riduzione statisticamente significativa del calo di statura rispetto al placebo (p<0,0001). Tabella 3: risultati dello studio sulle fratture della durata di 3 anni MF 4411 (%, IC 95%)
  Placebo (N=974) Acido ibandronico 2,5 mg al giorno (N=977)
Riduzione del rischio relativo di nuove fratture vertebrali morfometriche   62% (40,9-75,1)
Incidenza di nuove fratture vertebrali morfometriche 9,56% (7,5-11,7) 4,68% (3,2-6,2)
Riduzione del rischio relativo di fratture vertebrali cliniche   49% (14,03-69,49)
Incidenza di fratture vertebrali cliniche 5,33 % (3,73-6,92) 2,75% (1,61-3,89)
BMD - variazione media a 3 anni rispetto al valore iniziale - colonna lombare 1,26% (0,8-1,7) 6,54% (6,1-7,0)
BMD - variazione media a 3 anni rispetto al valore iniziale - anca in toto -0,69% (-1,0 - -0,4) 3,36% (3,0-3,7)
L’effetto del trattamento con l’acido ibandronico è stato ulteriormente valutato con un’analisi della sottopopolazione di pazienti che all’inizio presentavano un T-score della BMD della colonna lombare inferiore a -2,5. La riduzione del rischio di fratture vertebrali è risultata fortemente in accordo con quella osservata nella popolazione globale. Tabella 4: risultati dello studio sulle fratture della durata di 3 anni MF 4411 (%, IC 95%) nelle pazienti che all’inizio presentavano un T-score della BMD della colonna lombare inferiore a -2,5
  Placebo (N=587) Acido ibandronico 2,5 mg al giorno (N=575)
Riduzione del rischio relativo di nuove fratture vertebrali morfometriche   59% (34,5-74,3)
Incidenza di nuove fratture vertebrali morfometriche 12,54% (9,53-15,55) 5,36% (3,31-7,41)
Riduzione del rischio relativo di fratture vertebrali cliniche   50% (9,49-71,91)
Incidenza di fratture vertebrali cliniche 6,97% (4,67-9,27) 3,57% (1,89-5,24)
BMD - variazione media a 3 anni rispetto al valore iniziale - colonna lombare 1,13% (0,6-1,7) 7,01% (6,5-7,6)
BMD - variazione media a 3 anni rispetto al valore iniziale - anca in toto -0,70% (-1,1 - -0,2) 3,59% (3,1-4,1)
Nella popolazione generale dello studio MF 4411 non è stata osservata una riduzione delle fratture non-vertebrali; comunque acido ibandronico somministrato in modo giornaliero si è dimostrato efficace in una sottopopolazione a rischio elevato (T-score della BMD del collo del femore < - 3,0), nella quale è stata osservata una riduzione del rischio di fratture non-vertebrali del 69%. Il trattamento giornaliero con 2,5 mg ha dato come risultato un progressivo aumento della BMD dello scheletro a livello vertebrale e non vertebrale. A tre anni l’aumento della BMD della colonna lombare in confronto a placebo è stato del 5,3% e del 6,5% rispetto al valore iniziale. Gli aumenti a livello dell’anca rispetto al valore iniziale sono stati del 2,8% a livello del collo femorale, del 3,4% a livello dell’anca in toto e del 5,5% a livello del trocantere. I marcatori biochimici di turnover osseo (quali il CTX urinario e l’osteocalcina sierica) hanno mostrato l’atteso quadro di soppressione ai livelli pre-menopausali e hanno raggiunto un massimo di soppressione in un periodo di 3-6 mesi. È stata osservata una riduzione clinicamente significativa del 50% dei marcatori biochimici del riassorbimento osseo già a un mese dall’inizio del trattamento con 2,5 mg di acido ibandronico. Dopo l’interruzione del trattamento, si manifesta un ritorno ai valori patologici pre-trattamento di elevato riassorbimento osseo associato all’osteoporosi post-menopausale. L’analisi istologica delle biopsie ossee dopo due e tre anni di trattamento in donne in post-menopausa ha mostrato che l’osso ha caratteristiche di qualità normali e che non esiste alcuna evidenza di un difetto di mineralizzazione.

Popolazione pediatrica L’acido ibandronico non è stato studiato nella popolazione pediatrica, quindi non sono disponibili dati di efficacia e sicurezza per questa popolazione di pazienti.
Gli effetti farmacologici principali dell’acido ibandronico sull’osso non sono direttamente legati alle effettive concentrazioni plasmatiche, come dimostrato da vari studi condotti sull’animale e sull’uomo.

Assorbimento L’assorbimento di acido ibandronico nel tratto gastrointestinale superiore è rapido dopo somministrazione orale e le concentrazioni plasmatiche crescono proporzionalmente alla dose fino all’assunzione orale di 50 mg, con incrementi più che proporzionali per dosi superiori a questa. Le massime concentrazioni plasmatiche osservate sono state raggiunte in 0,5-2 ore (mediana 1 ora) a digiuno e la biodisponibilità assoluta è risultata di circa lo 0,6%. L’entità dell’assorbimento è compromessa dall’assunzione contemporanea di cibo o bevande (a parte l’acqua naturale). La biodisponibilità è ridotta di circa il 90% quando l’acido ibandronico è somministrato con una colazione standard, in confronto alla biodisponibilità rilevata in soggetti a digiuno. Non si verifica una significativa riduzione della biodisponibilità se l’acido ibandronico è assunto 60 minuti prima dell’assunzione di cibi e bevande del mattino. Sia la biodisponibilità sia l’aumento della BMD sono ridotti qualora cibi o bevande siano assunti quando sono passati meno di 60 minuti dall’ingestione di acido ibandronico.

Distribuzione Dopo l’iniziale esposizione sistemica, l’acido ibandronico si lega rapidamente all’osso o viene escreto nelle urine. Nell’uomo, il volume terminale apparente di distribuzione è di almeno 90 l e la percentuale della dose che arriva all’osso è stimata essere il 40-50% della dose circolante. Il legame proteico nel plasma umano è approssimativamente dell’85% - 87% (determinato

in vitro a concentrazioni terapeutiche di farmaco), e perciò vi è un basso potenziale per interazioni con altri farmaci dovute a spiazzamento.

Biotrasformazione Non vi sono evidenze che l’acido ibandronico sia metabolizzato negli animali o nell’uomo.

Eliminazione La frazione assorbita di acido ibandronico è rimossa dalla circolazione mediante l’assorbimento da parte dell’osso (stimata essere del 40-50% nelle donne in post-menopausa) e la parte restante è eliminata immodificata dal rene. La frazione non assorbita di acido ibandronico è eliminata immodificata nelle feci. L’intervallo delle emivite apparenti valutate è ampio, l’emivita terminale apparente è generalmente nell’ambito delle 10-72 ore. Dal momento che i valori calcolati dipendono in gran parte della durata dello studio, dalla posologia utilizzata e dalla sensibilità del test, è probabile che la vera emivita terminale sia sostanzialmente più lunga, come avviene per altri bisfosfonati. I livelli plasmatici iniziali diminuiscono rapidamente raggiungendo il 10% del valore di picco rispettivamente entro 3 e 8 ore dalla somministrazione endovenosa e da quella orale. La clearance totale dell’acido ibandronico è bassa con valori medi compresi tra 84 e 160 ml/min. La clearance renale (circa 60 ml/min in donne sane in post-menopausa) costituisce il 50-60% della clearance totale ed è correlata alla clearance della creatinina. Si ritiene che la differenza tra la clearance totale apparente e quella renale rifletta la captazione da parte dell’osso.

Farmacocinetica in speciali situazioni cliniche

Sesso La biodisponibilità e la farmacocinetica dell’acido ibandronico sono simili negli uomini e nelle donne.

Razza Non esistono evidenze di differenze inter-etniche clinicamente rilevanti tra asiatici e caucasici nella disponibilità di acido ibandronico. Vi sono pochi dati disponibili su pazienti di origine africana.

Pazienti con compromissione renale La clearance renale dell’acido ibandronico nelle pazienti che presentano vari gradi di

compromissione renale è correlata linearmente alla clearance della creatinina. Non sono necessari aggiustamenti di dose per le pazienti con compromissione renale lieve o moderata (CLcr uguale o superiore a 30 ml/min), come dimostrato nello studio BM 16549 nel quale la maggior parte delle pazienti presentava compromissione renale da lieve a moderata. I soggetti affetti da insufficienza renale grave (CLcr inferiore a 30 ml/min) che hanno assunto una dose giornaliera orale di acido ibandronico di 10 mg per 21 giorni, hanno presentato concentrazioni plasmatiche 2-3 volte superiori rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale, e la clearance totale dell’acido ibandronico è stata di 44 ml/min. Dopo somministrazione endovenosa di 0,5 mg, la clearance totale, renale e non renale sono diminuite rispettivamente del 67%, 77% e 50% in soggetti affetti da insufficienza renale grave; tuttavia non è stata osservata una riduzione della tollerabilità associata con l’aumento dell’esposizione. Per la limitata esperienza clinica, non è raccomandato l’uso dell’acido ibandronico nelle pazienti con compromissione renale grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). La farmacocinetica dell’acido ibandronico non è stata valutata in pazienti con malattia renale terminale non sottoposte a emodialisi. La farmacocinetica dell’acido ibandronico in queste pazienti è sconosciuta e l’acido ibandronico non deve essere utilizzato in questi casi.

Pazienti con compromissione epatica Non esistono dati di farmacocinetica per l’acido ibandronico in pazienti affette da compromissione epatica. Il fegato non svolge un ruolo significativo nella clearance dell’acido ibandronico, che non è metabolizzato ma è eliminato tramite escrezione renale e captazione da parte dell’osso. Perciò non sono necessari aggiustamenti del dosaggio in pazienti affette da compromissione epatica.

Popolazione anziana In un’analisi multivariata, l’età non è risultata un fattore indipendente per nessuno dei parametri farmacocinetici studiati. Dato che la funzionalità renale diminuisce con l’età, questo è l’unico fattore da tenere in considerazione (vedere paragrafo sulla compromissione renale).

Popolazione pediatrica Non esistono dati sull’uso di acido ibandronico in questi gruppi di età.
Nel cane sono stati osservati effetti tossici, ad esempio segni di danno renale, soltanto ad esposizioni considerate significativamente superiori all’esposizione massima nell’uomo, il che depone per una scarsa rilevanza clinica.

Mutagenicità/Cancerogenicità Non è stato osservato alcun segno di potenziale cancerogenicità. I test per la genotossicità non hanno rilevato alcuna evidenza di attività genetica dell’acido ibandronico.

Tossicità riproduttiva Non vi sono evidenze di un effetto tossico fetale diretto o teratogeno dell’acido ibandronico in ratti e conigli trattati per via orale e non si sono verificati eventi avversi sullo sviluppo nella prole F1 di ratto con un’esposizione estrapolata almeno 35 volte superiore all’esposizione nell’uomo. Gli effetti avversi dell’acido ibandronico negli studi di tossicità riproduttiva condotti sul ratto sono stati quelli osservati con i bisfosfonati come classe di farmaci. Tra di essi, un ridotto numero di siti d’impianto, l’interferenza con il parto naturale (distocia) e un aumento delle variazioni viscerali (sindrome reno-pelvico-ureterale).